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新型G蛋白偶联受体119激动药DS-8500a治疗2型糖尿病的研究进展

赖永杰，刘思彤，吴一波

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是
一种以高血糖为特征的代谢性疾病。国际
糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据表明，
2019年全球糖尿病的患病人数达4.63亿，

平均每11个成人中就有1名糖尿病患者，用
于治疗糖尿病的医疗卫生支出占全球总支

[1]
出高达10% 。 全 球 范 围 内 2 型 糖 尿 病
（type 2 diabetes mellitus，T2DM）人数
占到糖尿病患者的90%，它通过降低体内
胰岛素敏感性或提高胰岛素抗性，使胰岛

素作用被削弱，令血液中血糖过高。长期 GPR119是视紫红质型G蛋白偶联受体
的高血糖会导致眼、神经、肾脏和心脏的 （GPCR）家族的成员，为X-连接的A型

[2]
不可逆转的损害 。此外，高血糖也会因 GPCR，有7个跨膜区，在胞浆内与3个亚
高渗透压引起相关的并发症 。因此，控 单位(α、β、γ)所组成的G蛋白偶联 。在
[3]
[5]
制T2DM患者的血糖水平对防止病情的恶 啮齿类动物以及人体内，GPR119主要分
化与并发症的产生具有积极意义。基于传 布在胰岛B细胞和胃肠道内分泌细胞表
统靶点开发的双胍类、磺酰脲类、噻唑烷 面。当GPR119被激动后，与其偶联的G蛋
二酮类药物用于T2DM的治疗时往往有水 白的α亚基与β、γ亚基解离，通过介导胞

肿、肥胖、肝毒性和心力衰竭等不良反 内相关的信号通路，导致细胞内cAMP水
应，因此寻找新型T2DM治疗靶点以及对 平升高和PKA活化，引起一系列级联反
应药物的开发迫在眉睫。在众多靶点之 应，从而促进胰岛素的释放 。GPR119的
[6]
中 ， G 蛋 白 偶 联 受 体 119 （ G-protein 促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖
coupled receptor 119, GPR119）作为治 性。此外，GPR119还可以促进胰高血糖
疗靶点大放异彩，为寻找具有更好药理特 素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-

性的新型强效抗糖尿病药物提供了可能性 [7]
[4] 。 1）的释放 ，通过促进GLP-1和胰岛素释
放的双重机制达到降低血糖的效果，这使
得GPR119激动药代表了一种全新的糖尿

病治疗方法。

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