癌性疼痛常用药的正确使用
张 玲麻醉药品指作用于神经中枢，兴奋受体激活内源性镇痛系统的药品，连续使用、滥用、不合理使用可产生依赖性成瘾癖。如强迫性非医疗性用药。癌症镇痛最常用的麻醉药品有阿片类（吗啡、羟考酮、芬太尼、可待因）以及非阿片类——曲马多[1-4]。
据报道，2015年我国吗啡的总消耗量为19.6吨，居世界排名第88位。我国医疗用阿片类药物消耗量处于世界低水平。我国自2011年起开展了癌痛规范化治疗示范病房（GPM）活动以来，相关医护人员对癌痛的认知和治疗水平都有了很大提高，但不可否认的是，仍然有很多患者的镇痛要求没有得到满足。统计显示，约40%的癌症疼痛患者没有得到有效的镇痛治疗，生活质量差。吗啡类药物使用镇痛效果差的原因有政府管控、医师原因、患者对于癌痛的认识不足、癌痛治疗知识匮乏、经济因素、种族信仰不同 、害怕依赖、疗效不佳或不良反应、药物滥用等。 在加强监管力度的同时提高麻醉药品的规范化治疗，合理用药应增强镇痛效果、减轻不良反应、降低成瘾性、最大限度地减轻患者痛苦。“管得住，用得上”，达到最大程度镇痛、最小不良反应、最佳躯体和心理功能、最好的生活质量和生活满意度的为目的。
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| 图1 面部表情疼痛评分量法 |
癌性疼痛（以下简称癌痛）可引起心率呼吸加快、血压上升、 烦躁不安、胃肠道功能降低、促进血栓形成，是继体温、脉搏、呼吸、血压之后的第五生命体征。2019年3月在中国正式实施的第11版国际疾病分类（ICD-11）中，将“慢性癌性疼痛”列为独立病种。自2011年起每年发布《癌痛诊疗规范》[2]，以2018版指导性较为全面。规范化镇痛治疗，首先应对疼痛进行诊断与评估：（1）常规评估原则：主动询问有无疼痛。（2）量化评估原则：①数字分级法（NRS)；②面部表情疼痛评分量法（见表1）；③主诉疼痛程度分级法（VRS)。（3）全面评估原则：疼痛及相关病情。（4）全面评估原则：①疼痛病因和类型：躯体性、内脏性或神经病理性；②疼痛发作情况：疼痛的部位、性质、程度、加重或减轻的因素；③止痛治疗情况、重要器官功能情况、心理精神情况，家庭及社会支持情况以及既往史（如精神病史，药物滥用史）等。（5）动态评估：疼痛病因、部位、性质、程度变化情况、爆发性疼痛发作情况、疼痛减轻和加重因素，止痛治疗的效果以及不良反应等。
疼痛按病理生理学机制分为伤害感受性躯体痛：钝痛、锐痛、压迫性疼痛，定位准确；内脏痛：弥漫性疼痛和绞痛，定位不够准确；神经病理性疼痛：刺痛、烧灼样痛、放电样痛、枪击样疼痛、麻木痛、麻刺痛等。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）《癌痛三阶梯镇痛治疗指南》和《美国国立综合癌症网络成人癌痛临床实践指南（2019.V3）》，癌痛药物镇痛治疗的5项基本原则改进如下用药原则：（1）首选无创、口服给药。外用芬太尼透皮贴；口服即释片吗啡 、羟考酮及其缓释剂型；WHO最新癌痛管理指南——关注镇痛药物的充分性和可及性：必须为所有需要的患者提供即释吗啡，在可能的情况下，应提供缓释吗啡作为即释口服吗啡的补充，而不是替代。（2）按阶梯给药：轻度疼痛（评分1～3分）可选用NSAID或对乙酰氨基酚以及辅助镇痛药物（抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、糖皮质激素、局部麻醉药物和双膦酸盐类药物等）；中度疼痛（评分4～6分）可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，可联合应用NSAID或对乙酰氨基酚以及辅助镇痛药物（抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、糖皮质激素、局部麻醉药物和双膦酸盐类药物等）；重度疼痛（评分7～10分）：首选强阿片类药物，并可合用NSAID或对乙酰氨基酚以及辅助镇痛药物（抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、糖皮质激素、局部麻醉药物和双膦酸盐类药物等）。（3）按时给药：吗啡缓释片 q12 h/次，芬太尼缓释透皮贴 q72 h/次，丁丙诺啡透皮贴 qw/次。（4）个体化给药：应按照患者具体病情和个体化差异，使用合适的药物、剂量和给药途径使疼痛得到充分缓解，制订个体化用药方案剂量，方法是给予即释片吗啡5～15 mg，口服，q4 h或按需给药；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1 h后根据疼痛程度给予滴定剂量第1天治疗结束后，计算次日药物剂量：次日总固定量=前24 h总固定量+前日总滴定量。次日治疗时，将计算所得的次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24 h总固定量的10％～20％。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。（5）注意具体细节：一般情况下阿片剂量可按照10％～25％/d的剂量减少，直到每天剂量相当于30 mg口服吗啡的药量，再继续服用2 d后即可停药。对使用镇痛药物的患者要加强监护，密切观察其疼痛缓解程度和不良反应发生情况，注意药物联合应用的相互作用和配伍禁忌，以便在镇痛药物疗效和不良反应之间取得平衡。
调整药物剂量阿片类缓释制剂起始基础剂量一般口服缓释吗啡10～20 mg（已服用过弱阿片类30 mg）或缓释盐酸羟考酮10～20 mg，每12 h给药1次）。剂量增减的25%～50%，最多不超过100%。不良反应需调整药物剂量时，应首先停药1～2次，再将剂量减少50%～70%，然后加用其他种类的镇痛药。阿片类药物剂量换算表见表1。
| 表1 阿片类药物剂量换算表 | |||
| 药物 | 非胃肠给药 | 口服 | 等效剂量 |
|---|---|---|---|
| 吗啡 | 10 mg | 30 mg | 非胃肠道:口服=1:3 |
| 可待因 | 130 mg | 200 mg |
非胃肠道:口服=1:1.2 吗啡（口服）:可待因（口服）=1:6.5 |
| 羟考酮 | 10 mg | 20 mg | 吗啡（口服）：羟考酮（口服）=l.5-2:1 |
| 芬太尼透皮贴剂 | 25μg／h（透皮吸收） | 芬太尼透皮贴剂μg/h，q72h剂量=1/2×口服吗啡 mg/d剂量 | |
| 曲马多 | 100 mg | 300 mg | 非肠道∶口服＝ 1 ∶ 3 |
逐渐停用有反应的药物：在应用长效阿片类药物期间，应备用短效阿片类药物（如吗啡口服即释剂、羟考酮口服即释剂、吗啡或羟考酮注射剂等）作为解救药物治疗爆发痛，爆发痛解救剂量为前24 h用药总量的10%～20%。每日短效阿片解救用药次数≥ 3次时，应考虑将前24 h解救用药剂量换算成长效阿片类药物按时给药。
不良反应防治。 便秘：乳果糖、聚乙二醇、麻仁丸。恶心、呕吐：胃复安、氟哌啶类镇静、5-HT3。皮肤瘙痒：苯海拉明、西替利嗪。呼吸抑制：1 ml纳洛酮（0.4 mg/ml）加入生理盐水稀释至10 ml，每30～60 s静脉给药1～2 ml，直至症状改善，必要时重复给药，如果10 min内仍无效且纳洛酮给药总量达到1 mg，需重新评估呼吸抑制的原因及其严重程度。协同镇痛药：抗惊厥类药物苯妥英钠治疗刀割痛、射击痛。三环类类药物：抗抑郁如加巴喷丁、卡马西平。镇静催眠药用于病理神经性疼痛。钙通道阻滞药：尼莫地平调节阿片类药物的耐受性。可乐定：可抑制脊髓伤害性神经元释放P物质在脊髓不平的突触前和突触后阻断伤害性感觉信息的传递。
吗啡消耗量也是国际上评价国民镇痛疗效水平的金标准， 因其疗效确切，效果好，价格低，吗啡是中重度癌痛治疗的首选药，药物经济学成本效果比为13.40，副作用研究充分，副作用与同类药品相当，剂量大小可根据癌痛程度及时调整，且无天花板效应。
羟考酮是NCCN成人癌痛指南推荐的癌痛治疗的首选用药之一，其等效止痛作用强度为吗啡的1.5倍，缓控释制剂在体内呈双相吸收峰，38%的即释部分可在1 h内快速起效，62%的缓释部分可维持患者血药浓度，持续12 h镇痛。羟考酮缓释片药物经济学成本－效果比为16.12，价格相对吗啡较偏高。
芬太尼透皮贴是一种无创的新型阿片类药物，其能避免首关效应及胃肠道系统药物不良反应，同时还为吞咽困难、意识障碍等患者提供了有效的给药途径。但是价格相对较高，剂量不宜调整，且吸收过程容易受到干扰，不被临床推荐为首选药物。粘贴前用清水清洁，每次需更换粘贴部位掌压30 s以上，起始量25 μg/h, 72 h更换一次 ，镇痛效果不理想时加用短效镇痛药（吗啡片、羟考酮片），调整剂量一般以25 μg/h梯度增加或降低,当达300 μg/h仍不能控制疼痛，视为无效。
哌替啶为吗啡的代用品，副作用和成瘾性较吗啡低。其代谢物去甲哌替啶的N毒性很强，且血浆半衰期长，代谢缓慢,长期应用后强体内产生蓄积,致战栗、震颤等神经毒性，WHO提出不宜用于癌性疼痛等慢必疼痛的治疗。
目前，人工合成芬太尼其他制剂广泛用于临床手术麻醉镇痛，但注射用药4 h后存在延迟性呼吸抑制，其中瑞芬太尼副作用相对少，使用不受年龄、性别、肝肾功能的限制，代谢快无蓄积等特点。但其制剂不含防腐剂但有甘氨酸，不适于硬膜外和鞘内麻醉。二氢埃托啡镇痛作用的量效关系与吗啡一样呈直线型依赖性大，只可含化不可将药片吞服，否则影响止痛效果。过量致中毒时应及时进行人工呼吸，必要时可肌注或静注盐酸纳洛酮0.4 mg或氢溴酸烯丙吗啡10 mg解救。非阿片类镇痛药曲马多 作用强度约为吗啡的1/10，不良反应有消化道不适、眩晕、疲倦等 。长期应用时可有一定程度的潜在耐药性和成瘾性。应用时应注意。
[1] 卫生部.卫生部麻醉药品临床应用指导原则[S].[2007]38号. 2007-01-25
[2] 国家卫生健康委.癌痛诊疗规范[S]. 国卫办医函〔2018〕734号.2018-10-02
[3] 江苏省肿瘤科医疗质量控制中心.江苏省成人癌症疼痛诊疗规范[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2020,12(6):28.
[4] 卢晓阳主编.医院处方点评规范化操作手册[M].北京:人民卫生出版社,2019:1.