记忆与失忆
——阿尔茨海默病与药的纠缠夏 也
谨以此文纪念阿尔茨海默病发现120周年。
1901年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer，1864-1915）医生在法兰克福精神病院观察澳杰斯特·狄特(Auguste Deter)夫人的病情，发现她行为怪异，丧失短时记忆……1906年4月，澳杰斯特·狄特夫人去世，阿尔茨海默将其病历和大脑带至他工作的慕尼黑克雷佩林实验室与两名意大利医生使用着色技术鉴定淀粉样神经纤维混乱，在狄特的大脑中岀现不可溶的淀粉样蛋白积聚物和神经纤维缠结。由此，他发表了“老年痴呆症”的首例病例，后来这一病症以他的名字命名为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。
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| 阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer，1864-1915） |
2020年11月6日，《识林》App发表深度报道文稿“阿尔茨海默药被FDA专家会彻底否定”，并配发编者按：“在半小时前刚刚结束，长达5小时的FDA专家委员会上，11位专家对Bioger（渤健）申报的治疗阿尔茨海默病的单抗新药，提出了尖锐质疑，矛头直指FDA的操守，结果惨不忍睹。”我多年研读与阿尔茨海默病关联文稿，此次读过为之一惊，尤其是“操守”二字。原来，发稿前半小时，美国FDA针对渤健（Bioger）公司的阿尔茨海默病治疗药aducanumab召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会刚刚结束，会议针对药物的临床研究证据问题进行投票表决，委员会的专家几乎全面否定了该药。
2019年3月，制药巨头渤健终止阿尔茨海默病药物aducanumab的两项大型临床试验，因为该药物在试验的数据中没有显示出改善患者记忆能力。但是几个月后，该公司和合作的日本卫材（Eisai）表示，他们将请求FDA批准这一新药上市。事情出现了惊人的反转，渤健称：一项新的分析显示，在其中一项试验的高剂量组中，药物能溶解少数患者大脑的β-淀粉样蛋白斑块，使患者从治疗中获益。长期以来，β-淀粉样蛋白斑块一直被认为是治疗阿尔茨海默病的首选靶点。淀粉样前体蛋白(APP)被β-分泌酶和γ-分泌酶剪切，形成β-淀粉样蛋白。正常情况下，β-淀粉样蛋白碎片会继续被降解，但在阿尔茨海默病患者体内，β-淀粉样蛋白会在神经元周围聚集，另一种tau蛋白的缠结也会在这些细胞内形成。这些改变最终会导致神经细胞死亡、大脑退化。基于这一发现，一些科学家开始思考，β-淀粉样蛋白真的是治疗阿尔茨海默病的靶点吗?对于携带该疾病特定遗传性状的人，他们至少在3个基因(1个淀粉样前体蛋白的编码基因和2个构成γ-分泌酶中早老素的基因)中，有1个基因突变。这些携带者的大脑细胞无法有效清除β-淀粉样蛋白。其他证据来自于唐氏综合征患者，这些患者体内多了一条21号染色体(含有合成APP的基因)，因而产生了过多的β-淀粉样蛋白。这些患者在50岁时出现痴呆症的风险较高。根据这些发现，科学家推测β-淀粉样蛋白清除机制出错，是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首。
但大量药物研发的失败案例，也让一些研究者开始重新考虑单独针对β-淀粉样蛋白的治疗效果。β-淀粉样蛋白常常在症状出现前数年就已经开始累积，但并不是所有出现这一病理过程的人都会得病。2020年2月，两种针对β-淀粉样蛋白的药物——礼来的solanezumab和罗氏的gantenerumab——治疗早发性遗传型阿尔茨海默病的临床试验都以失败告终，这种基因型的阿尔茨海默病被认为与β-淀粉样蛋白的代谢直接相关。
显然，阿尔茨海默病120年来成为人类十分凶险，非常无奈的疾患，主要是病因不明，存在理论困境，在反思β-淀粉样蛋白假说的科学家中，遗传学家约翰·哈迪（John Hardy）说：“我想说的是，这一假说有它的理论基础，但并不牢固。”加州哥伦比亚大学圣迭戈分校的神经科学家霍德华·费尔德曼（Howard Feldman）说：“我们针对β-淀粉样蛋白治疗的经验都清晰地表明了这个观点：单一针对β-淀粉样蛋白的疗法，似乎很难阻止这种疾病的发展。”他还表示，虽然这个假说很好地解释了遗传因素导致的早发性阿尔茨海默病，但晚发性阿尔茨海默病或许包含更多因素。哥伦比亚大学卡伦·达夫（Karen Duff）等研究者更倾向认为：tau蛋白缠结在疾病形成中发挥的作用等于甚至大于β-淀粉样蛋白。其中一个原因是，相比β-淀粉样蛋白，tau蛋白的病理程度与认知障碍的严重程度更加密切相关。德克萨斯大学达拉斯分校行为和脑科学主任丹尼斯·帕克（Denise Park）说：“我认为β-淀粉样蛋白是当下最好的生物标志物。”这次FDA专家委员会对aducanumab的否定票，不仅与FDA的预期完全相背，也是对阿尔茨海默病理论困境的深层次担忧和谨慎。FDA在11月6日的咨询委员会会议之前就发布了一份长达343页的文件，而且会议采取向全球直播方式，FDA审评人员相信aducanumab足够安全有效，信心满满地支持对该药的批准。他们认为，渤健的一项大型临床试验（EMERGE试验，研究302）的数据“稳健且极具说服力”，并认可该药对阿尔茨海默病患者认知的有利影响。虽然另一项几乎相同的研究（ENGAGE试验，研究301）并未显示明显获益，但“根据进一步审评”，FDA接受渤健观点：所有数据总和表明aducanumab对患者有益。如果获得批准，aducanumab将成为近二十年来第一个新的阿尔茨海默病治疗药，并且是第一个通过靶向消除β-淀粉样蛋白而缓解认知下降或阻止阿尔茨海默病进展的药物，毫无疑问这是一项重大医学成就。专家委员会给出的否定理由主要有四：①对FDA设计的投票问题框架表示质疑，认为从措辞上限制了专家们发表意见；②两项关键研究中的一种常见副作用可以使得试验者知道自己是在治疗剂组还是安慰剂组，即这种副作用可能会让试验揭盲，从而产生偏见；④统计学专家认为：aducanumab的唯一正面试验无法超越负面实验，需要进行另一项研究确认或否认正面研究或负面研究。以上意见都是技术性的，FDA没有回避，还给以合理回应。FDA神经科学办公室主任Billy Dunn是决定批准或不批准aducanumab的责任担当，他在会上没有保持中立而支持渤健一方，引发了专家们对FDA更像渤健的合作者而非监管者的关于“操守”的强烈质疑。有媒体描述：从专家的角度看，Dunn团队的表现是“监管俘获（regulatoy capture）”的另一个例子，监管俘获最著名的一个案例是2019年波音公司737MAX系列飞机发生两起坠机事故后，美联邦航空局被指控为监管俘获没能尽职尽责而酿成大祸。在FDA的规则中，专家委员会的意见只是建议性的，FDA可以采纳也可以不采纳。FDA承诺，会在2021年的3月7日前给出最终决定，我们知道天上的阿尔茨海默先生也在焦急等待。
就我个人而言，我还希望阿尔茨海默先生从下面无数事件中挑岀的一份列表里，能了解在以他老人家名字命名的疾病上，后人之坚韧之顽强——对摧毁人类心智和记忆的不屈抗争：
《世界阿尔茨海默病2018年报告》披露，每3秒之中，全球就有一位阿尔茨海默病患者产生，全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者。2050年，这个数字预计将达到1.52亿，美国的患者可能达到1400万，治疗和护理的成本可能超过2万亿美元，相当于美国现在国内生产总值的10%。另一方面，截至目前，全球累计在阿尔茨海默病药物研发上投入已超过6000亿美元，临床试验失败药物有320个，失败率99.6％，参与的公司有渤健、卫材、罗氏、礼来、辉瑞、诺华……
大约2019年11月，笔者在上海的一次长三角药学学术会议上听到一位学者关于肠-脑循环治疗阿尔茨海默病的假说，论证得有鼻有眼，逻辑周密，中西合璧，甚是惊讶。那一刻我想，以我们中国人的思路，或许能扯开阿尔茨海默病的铁幕，就看运气如何。果不其然，不久就看到国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿尔茨海默病治疗的新药九期一（甘露特钠，代号：GV-971）上市申请的新闻报道。GV-971的三期临床试验结果非常出色，数据显示：GV-971治疗36周就能明显改善轻度或中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。GV971是一种海洋来源的寡糖药物，主要发明人耿美玉课题组在Cell Research杂志的论文表述，GV-971主要通过重塑肠道菌群平衡，降低外周相关代谢产物（苯丙氨酸/异亮氨酸）的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍。对此，美国神经学协会主席，华盛顿大学David M.Holtzman教授评论：这一靶向肠道菌群治疗AD的新策略为抗AD药物的研发提供了全新思路。但著名的北大教授饶毅实名举报学术造假就涉及GV-971，主要质疑其临床试验的设计、数据和疗效，认为GV-971的研究中仅采用一个认知测量量表，即ADAS-cog12量表，数据的准确性没有保障。在疗效上，通过肠道菌群减少中枢炎症并进而改善认知的这种机制，也令大多数从事神经科学研究的学者心存疑问。这种争论，是一个好药必须面对的，所谓九炼成钢，哪位大家如此智慧为“九期一”起了这么好的名字。一年多了，全世界都在等待九期一的好消息。
关于愿景，加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校的神经学教授肯尼斯·科希克（Kenneth S. Kosik）曾撰文指出，下一代研究AD治疗药物的五个新方向：清除有害蛋白、发现变形蛋白质、基因对疾病的影响、减轻炎症反应、干扰大脑的电信号，并且对随着基础研究填补缺乏的信息，尤其对量化的信息，计算机建模研究者和理论学家将进入这一领域，帮助我们预测AD的病理过程，对脑神经回路和细胞通路的影响寄以厚望。同时他也信心十足地认为：寻找AD有效疗法的道路虽然曲折艰辛，相对人性的诸多问题，如暴力、贪婪和偏执——产生的原因复杂、令人费解、充满不确定性而言，阿尔茨海默病本质上只是个细胞生物学问题，应该在我们能解决的范围之内。
长年纠缠，人类与自身的阿尔茨海默病120年来渐渐萌生一种悲情：既生瑜，何生亮。可以断定：阿尔茨海默病与药之间从未保持沉默，但确乎没有完胜一局甚至于没有严格意义上的触及根本，未来120年也很难说。我的此篇纪念文稿，很想引发公众和学者对阿尔茨海默病更为强烈的关注并拥有：更厚重的人文，更丰盈的思考，更明晰的论述，更深刻的揭示，更有效的治疗，更快乐的新年！
致谢：阿尔茨海默先生，《环球科学》杂志，《识林》App等网文，渤健、礼来、罗氏、辉瑞、诺华、绿谷等公司。
于淝上祭酒斋