老年人潜在不适当用药2019版Beers标准解读
韩国将美国老年医学会（AGS）公布的Beers 标准是目前运用最广泛的老年人潜在不适当用药（PIMs）评价工具，是由美国老年医学专家 Beers 等1991年提出，分别于1997、2003、2012、2015年历经4次更新[1-4]，2019年1月，AGS再次更新了该标准[5]。2019版标准沿用2015年版的制定方法，保留了既往标准中的5种类型列表，并基于新的循证医学证据，增加、删除及修订了标准中的具体内容，使目标人群更为明确，内容更为精简。本文就新版标准进行解读，旨在为我国医师和药师优化老年患者用药方案提供参考，同时为我国药物相关标准的制定提供借鉴。
1 老年人 PIMs 列表的调整
2019 年版 Beers 标准老年人PIMs目录中新增了3种药物：格列美脲（因其引起老年人严重和长期低血糖的风险较大）、甲基东莨菪碱和美吡拉敏（强抗胆碱能作用应尽量避免使用）；删除了2种药物：噻氯匹定和喷他佐辛（在美国不再使用或较少使用），详见表1。
| 表 1 2019 版与 2015 版 Beers 标准中老年人 PIMs 列表对比 | ||
| 药物分类 |
对比2015版 新增药物 |
对比2015版 删除药物 |
|---|---|---|
| 抗血栓药 | —— | 噻氯匹定 |
| 止痛药 | —— | 喷他佐辛 |
| 内分泌系统药物 | 格列美脲 | —— |
| 抗胆碱药 | 美吡拉敏 | —— |
| 解痉药物 | 甲基东茛菪碱 | —— |
与 2015 版 Beers 标准相比，2019版 Beers 标准 PIMs 目录的修订包括以下内容：（1）外周α1-受体拮抗药修改为外周α1-阻滞药治疗高血压存在风险；（2）建议避免将地高辛作为心房颤动和心力衰竭的一线治疗药物，地高辛治疗心房颤动的证据等级由中级修改为低级；（3）增加了含有或不含有孕激素的雌激素药物对复发性下尿路感染治疗的使用建议；（4）对胰岛素（滑动剂量）进行明确定义：应用速效或短效胰岛素且不同时使用基础或长效胰岛素的情况下，根据患者血糖水平对药物使用剂量进行调整；（5）在甲氧氯普胺的使用建议中增加了使用期限：用于胃轻瘫的治疗时间不超过12周，以与美国FDA批准的说明书一致；（6）删除哌替啶中的“警告”建议，特别是慢性肾病患者。
2 老年人与疾病或症状相关 PIMs 列表的调整
2019 版 Beers 标准中老年人与疾病或症状相关PIMs 列表中新增了2种药物：5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、哌马色林；删除H2受体拮抗药（对老年人认知障碍与痴呆危害的证据不足，但仍然建议避免用于谵妄患者）、阿立哌唑（因该药安全性和疗效可确定）、8种抗癫痫药物和8种抗失眠药物（非老年人独有），详见表2。
| 表2 2019 年版标准中老年人与疾病或症状相关PIMs 列表更新 | ||
| 疾病分类 |
对比2015版 新增药物 |
对比2015版 删除药物 |
|---|---|---|
| 慢性癫痫或癫痫 | —— | 氯氮平、安非他酮、奥氮平、 氯丙嗪、硫噻吨、马普替林、 曲马多、硫利达嗪 |
| 痴呆 | —— | H2受体拮抗药 |
| 失眠症 | —— |
口服充血减轻剂：去氧肾上腺
素、伪麻黄碱 兴奋剂：安非他明、阿莫非尼、 右哌甲酯、莫达非尼 可可碱：茶碱、咖啡因 |
| 帕金森病 | 哌马色林 | 阿立哌唑 |
| 跌倒或骨折史 | SNRI | —— |
2019 版 Beers 标准中老年人与疾病或症状相关 PIMs 列表重新修订了以下内容：（1）心力衰竭：将环氧化酶 2（COX-2）抑制剂与其他非甾体抗炎药（NSAIDs）分开；为 COX-2 抑制剂添加了证据等级和推荐强度；修改了 NSAIDs、COX-2 抑制剂和噻唑烷二酮的使用建议；患者心力衰竭无症状时，谨慎使用 COX-2抑制剂、NSAIDs、决奈达隆和噻唑烷二酮；心力衰竭患者射血分数降低时，应避免使用非二氢吡啶类钙拮抗药；（2）晕厥：将“外周 α1-受体拮抗药”修改为“非选择性外周α1-受体拮抗药”；修改乙酰胆碱酶抑制剂（AChEIs）、非选择性外周α1-受体拮抗药和抗精神病药物的使用证据等级或推荐强度；（3）谵妄：将镇静催眠药修改为非苯二氮䓬-苯二氮䓬受体激动安眠药；组胺H2受体拮抗药的证据等级修改为低级；（4）跌倒或骨折史：阿片类药物的推荐强度修改为强；（5）帕金森病：抗精神病药排除了喹硫平、氯氮平和哌马色林，因为没有临床证据显示3种药物会导致帕金森症状加重。
3 老年人应谨慎使用PIMs列表的调整
2019版 Beers 标准老年人慎用药物列表中新增了利伐沙班、曲马多、右美沙芬/奎尼丁和复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）；删除了卡铂、环磷酰胺、顺铂和长春新碱及血管扩张剂，因专家组认为这些药物不具有年龄风险特性。此外，新版标准对老年人慎用药物的某些限定标准进行了修改，如将阿司匹林用于心血管疾病一级预防的年龄阈值从80岁降至70岁，并增加了慎用于结肠癌的一级预防。详见表3。
| 表 3 2019版Beers标准老年人慎用PIMs更新列表 | ||||
| 药物 | 理由 | 使用建议 | 证据等级 | 推荐强度 |
|---|---|---|---|---|
| 阿司匹林作为心血管事件和结肠癌的一级预防 | 阿司匹林导致大出血的风险在老年患者中显著增加；一些研究表明阿司匹林在无心血管疾病危险因素的老年人中用做一级预防时净效益不足，缺乏确凿证据；阿司匹林通常用于已患有心血管疾病的老年人二级预防 | ≥ 70岁老年 人慎用 | 中 | 强 |
| 达比加群、利伐沙班 | 与华法林相比，消化道出血的风险增加；≥ 75 岁老年人治疗静脉血栓栓塞或心房颤动时，与其他直接口服抗凝剂相比，消化道出血增加 | 慎用于≥ 75岁 老年人静脉 血栓栓塞或 心房颤动的长期治疗 | 中 | 强 |
| 普拉格雷 | 老年患者出血风险明显增加；当用于急性冠脉综合征的经皮冠状动脉介入治疗时，高危老年人群（合并心肌梗死或糖尿病病史）中获益与风险相当 | ≥ 75岁老年人慎用 | 中 | 弱 |
| 曲马多 | 可能引起或加重 SIADH、低钠血症，老年人开始使用或调整剂量期间须密切监测血钠 | 慎用 | 中 | 强 |
| 右美沙芬/ 奎尼丁 | 对没有假性延髓性麻痹症状的痴呆患者疗效有限，并可能增加跌倒和药物相互作用的风险 | 慎用 | 中 | 强 |
| T M P -SMX | 患者肌酐清除率降低时，与ACEI 或 ARB 联用增加高钾血症的风险 | 在服用ACEI或ARB且肌酐清除率降低的患者慎用 | 低 | 强 |
| 注：SIADH： 血管升压素分泌失调综合征；TMP-SMX： 复方磺胺甲噁唑；ACEI： 血管紧张素转换酶抑制剂；ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 | ||||
4 老年人应避免的药物相互作用PIMs列表的调整
与2015版 Beers 标准相比，2019版Beers标准将“非抗感染”删除，修改为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）为肾素-血管紧张素系统抑制剂以及避免 3 种或更多中枢神经系统治疗药物（抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、苯二氮䓬类和阿片类药物）的联用，并对每个药物类别作了单独建议等，见表4。
| 表4 老年人应避免的药物相互作用PIMs列表的调整 | |||||
| 药物分类 | 相互作用的药物/分类 | 风险因素 | 建议 | 证据质量 | 推荐强度 |
|---|---|---|---|---|---|
| 肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB、阿利吉仑）或保钾利尿药（阿米洛利、氨苯蝶啶） | 另一种肾素-血管 紧 张 素 系 统抑 制 剂（ACEI/ARB、阿利吉仑） | 增加高血钾的风险 | 避免用于慢性肾病（CKD）3a 期及以上患者 | 中 | 强 |
| 阿片类药物 | 苯二氮䓬类药物 | 增加过量用药风险 | 避免 | 中 | 强 |
| 阿片类药物 | 加巴喷丁/普瑞巴林 | 严重增加镇静相关不良事件风险，包括呼吸抑制和死亡 | 避免；从阿片类药物治疗转变为加巴喷丁/普瑞巴林，或使用加巴喷丁类药物来减少阿片类药物剂量的情况除外 | —— | —— |
| 抗 抑 郁 药（ 如 TCAs、SSRIs和 SNRIs），抗精神病药，抗癫痫药，苯二氮䓬类药物、非苯二氮䓬类 -苯二氮䓬类受体激动药催眠药，阿片类药物 | 3种及以上中枢神经系统效应药物联用 | 增加跌倒（全部药物）和骨折（ 苯二氮䓬类、非苯二氮䓬类-苯二氮䓬类受体激动药）风险 | 避免联用3种或更多中枢神经系统效应药物 | 苯二氮䓬类药物、非苯二氮䓬类-苯二氮䓬类受体激动药或阿片类药物的组合：高所有其他组合：中 | 强 |
| 茶碱 | 环丙沙星 | 增加茶碱中毒的风险 | 避免 | 中 | 强 |
| 华法林 | 环丙沙星 | 增加出血的风险 | 尽可能避免，密切监测国际标准化比值 | 中 | 强 |
| 华法林 | 大环内酯类（阿 奇霉素除外） | 增加出血的风险 | 尽可能避免，密切监测国际标准化比值 | 中 | 强 |
| 华法林 | TMP-SMX | 增加出血的风险 | 尽可能避免，密切监测国际标准化比值 | 中 | 强 |
5 老年人基于肾功能应减量或避免使用PIMs列表的调整
与2015版Beers标准相比，2019版Beers 标准基于肾功能应减量或避免使用的药物列表新增了环丙沙星和TMP-SMX两种抗菌药物。老年人肾功能障碍时使用环丙沙星易出现中枢神经系统效应以及增加肌腱断裂的风险；TMP-SMX与老年患者肾功能恶化、高钾血症有关；针对新型口服抗凝药阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班，基于指南中临床试验的排除标准将肌酐清除率（CrCl）的阈值进行细化，并对应给出使用建议和依据，见表5。
| 表5 老年人基于肾功能应减量或避免使用的PIMs更新列表 | |||||
| 药物分类 | CrCl（ml/min） | 理由 | 使用建议 | 证据质量 | 推荐强度 |
|---|---|---|---|---|---|
| 抗感染药 | |||||
| 环丙沙星 | <30 | 中枢神经系统效应（如癫痫发作、精神错乱）和肌腱断裂风险增加 | CrCl<30 ml /min 的患者治疗常见感染时剂量通常需要减少 | 中 | 强 |
| TMP-SMX | <30 | 增加肾功能恶化和高钾血症的风险 | 当CrCl为 15～29 ml/min，减少剂量；当 CrCl<15ml /min，则避免使用 | 中 | 强 |
| 心血管或止血药 | |||||
| 阿哌沙班 | <25 | CrCl<25 ml /min 时，缺乏对患者用药安全性和有效性的证据 | 避免使用 | 中 | 强 |
| 达比加群 | <30 | CrCl<30 ml /min 时，缺乏对患者用药安全性和有效性的证据；基于药动学数据，CrCl 为 15～30ml /min 的患者可给予说明书标识的剂量 | 避免使用；CrCl>30 ml/min 的患者存在药物相互作用时，建议调整剂量 | 中 | 强 |
| 多非利特 | <60 | QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速 | 当 CrCl 为 20～59 ml/min 时，减少剂量；当 CrCl<20ml /min，则避免使用 | 中 | 强 |
| 依度沙班 |
15～50 <15或>95 |
CrCl<30 ml /min 时，缺乏对患者用药安全性和有效性的证据 | 当 CrCl 为 15～50 ml/min 时，减少剂量；当 CrCl<15或>95 ml/min，则避免使用 | 中 | 强 |
| 利伐沙班 | <50 | CrCl<30 ml /min 时，缺乏对患者用药安全性和有效性的证据 | 非瓣膜性心房颤动：当 CrCl为15～50 ml/min 时需减少剂量；当 CrCl<15 ml /min 时避免使用；静脉血栓栓塞治疗和髋关节或膝关节置换的静脉血栓栓塞预防时，CrCl<30 ml/min 的患者避免使用 | 中 | 强 |
1 2019版Beers标准中删除的一些药物并不是基于安全性，而是因为它们不具有年龄特性。即它们的用药风险对于各个年龄均存在而并不是老年患者所特有。所以临床使用这些药物的过程中还是需要谨慎评估风险与获益。
2 Beers标准是一种用来评价、管理社区和医院老年患者用药、护理的一种工具，对于临床实践和用药研究具有积极的作用，但它只是老年人用药相关问题中的一小部分，是来源于目前所能取得的最新循证医学证据，具体临床实践过程中还得依据患者主客观情况综合评估临床诊疗策略，不能忽略了临床管理目标、患者个性化需求、医务人员经验。
3 每个国家的国情不同，临床用药习惯不同，人种也有差异，所以即使Beers标准是一种很好的评价工具，但毕竟是外来的，在使用它来评价我国社区和医院老年人潜在不适当用药时，还是得结合我国实际经济、人文、种族方面的实际情况，不能一味照搬。
[1] BEERS M H.Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. An update [J]. Arch Intern Med，1997,157(14)： 1531-1536.
[2] FICK DM，COOPER JW，WADE WE，et al．Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults：results of a US consensus panel of experts [J]．Arch Intern Med,2003,163(22): 2716-2724.
[3] American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American geriatrics society updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]. J Am Geriatr Soc,2012,60(4):616-631.
[4] American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American geriatrics society 2015 updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]．J Am Geriatr Soc,2015,63(11): 2227-2246.
[5] American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American geriatrics society 2019 updated AGS beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]．J Am Geriatr Soc,2019,67(4)：674-694.