索马鲁肽口服剂研究进展
傅润宸，刘思彤，吴一波
人胰高血糖素样肽-1受体激动药(GLP-1RA)是现有降糖药中唯一涉及减轻体重的一类药物[1]，且具有依赖于人血糖浓度的高低进行血糖水平调节和保护与修复胰岛B细胞等优点，在近十几年受到了广泛关注[2]。目前上市的GLP-1RA多为皮下注射剂，但这种给药方式是有创的，使用过程中患者需承受一定痛苦，可能会影响患者用药依从性。2019年9月20日，诺和诺德公司的索马鲁肽口服制剂正式批准上市，其极大地增加了患者使用的便利性，也提高了患者的依从性，索马鲁肽口服制剂的问世是GLP-1RA研制史上的一次极大创新[3]。本文主要从给药形式的创新及相关实验的疗效依据方面，来综述索马鲁肽口服剂的研究进展。
作为首个获批上市的GLP-1RA口服剂，索马鲁肽口服剂极大地改善了目前获批上市的GLP-1RA皮下注射剂给药依从性差等缺点，可谓是开启了GLP-1RA给药途径的新时代。
GLP-1RA口服剂为多肽类药物，在口服递送中往往存在着可能被胃液的低pH值环境破坏、消化道内的酶降解、被粘性黏液层以及小肠上皮细胞紧密连接的机械屏障阻碍等吸收问题[4]。故实现GLP-1 RA的口服递送主要需要解决以下两个问题:(1)保护多肽免受降解；(2)增强吸收且不改变生物活性。目前，人们已探索并采用了吸收促进剂、细胞穿透肽、黏膜粘附剂等附加剂或采用新型药物递送系统等方式用于提高GLP-1 RA口服生物利用度。索马鲁肽口服剂即采用向口服剂中添加吸收促进剂的方法来提高生物利用度[5]。具体方法为：索马鲁肽与N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠(SNAC）共同混合，产生弱的非共价药物——载体复合体，该复合体阻止了胃液对索马鲁肽的破坏，并促进药物通过胃膜跨细胞吸收，使索马鲁肽能够完好无损地到达体循环[6]，以达到给药目的。
然而，吸收促进剂长期使用存在可能损伤生物膜并导致局部炎症的不良反应，而且现有的吸收促进剂作用缺乏特异性，促进药物吸收的同时可能也会促进包括毒素和病原体在内的所有肠道内容物的渗透，使得毒素和病原体可以轻易地进入人体血液循环，可能会导致继发感染[7]。采用添加吸收促进剂的方法制备口服索马鲁肽虽说是GLP-1RA口服制剂的一大突破，但由于吸收促进剂潜在的不良反应及其在分子结构上可做的改变实为有限，还需要寻找更佳途径来完善索马鲁肽制剂的口服制剂。
索马鲁肽关于疗效和安全性的试验主要是PIONEER试验，口服索马鲁肽的10项PIONEER临床试验分别比较了口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白(HbA1c)、减轻体重方面和西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽相比的疗效和安全性，并评估了中度肾损伤和高危心血管患者口服索马鲁肽的安全性。现将PIONEER系列临床数据[8-17]总结如下（见表1）。
| 表1 PIONEER系列临床试验数据 | |||||
| 项目 | 目的 | 对象 | 干预组与对照组 | HbA1c改善情况 | 减重 |
|---|---|---|---|---|---|
| PIONEER1 | 比较口服索马鲁肽与安慰剂单药治疗单纯饮食和运动治疗效果不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性 | 饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg/d和安慰剂组比较 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg/d与安慰剂组比较差异存在统计学意义 | 索马鲁肽14 mg/d组与安慰剂比差异存在统计学意义差异存在统计学意义 |
| PIONEER2 | 比较口服索马鲁肽和恩格列净在二甲双胍治疗后血糖仍不达标的2型糖尿病患者中的疗效和安全性 | 二甲双胍控制血糖不达标的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽14 mg/d和口服恩格列净25 mg / d比较 | 在第26周时，口服索马鲁肽HbA1c降低1.4%，恩格列净HbA1c降低0.9%；两者之间比较差异存在统计学意义（P＜0.000 1） | 索马鲁肽组体重减轻4.2 kg，恩格列净组体重减轻3.8 kg；两者之间比较差异无统计学意义(P=0.135 8) |
| PIONEER3 | 比较索马鲁肽与西格列汀的疗效并评估其长期不良事件的发生率 | 二甲双胍控制血糖不达标且不论有无使用磺服类药物的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg / d 和口服西格列汀100 mg / d比较 | 口服索马鲁肽7 mg/d组HbA1c降低1.0%，14 mg/d组HbA1c降低1.3%，西格列汀组HbA1c降低0.8%；口服索马鲁肽组（7 mg/d和14 mg/d）与西格列汀之间比较差异存在统计学意义（P＜0.001） | 口服索马鲁肽组（7、14mg/d）与西格列汀组减轻体重分别为2.2 、3.1、0.6 kg；口服索马鲁肽组（7、14 mg/d）与西格列汀之间比较差异存在统计学意义（P＜0.001） |
| PIONEER4 | 评估索马鲁肽与利拉鲁肽和安慰剂相比，对使用或不使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的2型糖尿病患者的疗效和安全性 | 二甲双胍控制血糖不达标且不论是否使用SGLT-2抑制剂的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽14 mg/d、注射利拉鲁肽1.8 mg / d和安慰剂组比较 | 口服索马鲁肽、皮下注射利拉鲁肽和安慰剂组HbA1c降低分别为1.2%、1.1%、0.2%；索马鲁肽和利拉鲁肽之间比较差异存在统计学意义（P=0.005 6），索马鲁肽和安慰剂之间比较差异存在统计学意义(P＜0.0001) | 口服索马鲁肽，皮下注射利拉鲁肽和安慰剂组体重减轻分别为4.4、3.1、0.5kg；索马鲁肽和利拉鲁肽（P=0.000 3）及索马鲁肽和安慰剂（P＜0.000 1）之间比较,差异均存在统计学意义 |
| PIONEER5 | 探讨索马鲁肽对2型糖尿病和中度肾损害患者的疗效和安全性 | 血糖控制不佳的2型糖尿病和中度肾功能损害患者 | 口服索马鲁肽14mg/d和安慰剂组比较 | 口服索马鲁肽HbA1c降低1.1%，安慰剂组HbA1c降低0.1%，差异存在统计学意义（P＜0.000 1） | 索马鲁肽组体重减轻3.7 kg，安慰剂组体重减轻1.1 kg，差异存在统计学意义（P＜0.000 1） |
| PIONEER6 | 评估口服索马鲁肽与安慰剂相比对患者的心血管安全性 | 高危心血管风险(有心血管或肾脏疾病的年龄＞50岁，或有危险因素的年龄＞60岁)的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽14 mg/d和安慰剂组比较 | 在非劣性试验中，索马鲁肽和安慰剂主要终点之间差异存在统计学意义（P＜0.000 1）；在优效试验中，差异无统计学意义（P=0.17） | |
| PIONEER7 | 比较口服索马鲁肽和西格列汀有效性和安全性 | 使用二甲双胍和1~2种口服糖尿病药物控制血糖不达标的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg/d和口服西格列汀100 mg / d比较 | 索马鲁肽组与西格列汀组之间比较差异存在统计学意义(P＜0.0001) | 索马鲁肽组与西格列汀组之间比较差异存在统计学意义(P＜0.000 1) |
| PIONEER8 | 探讨二甲双胍与胰岛素联合索马鲁肽治疗糖尿病的疗效、安全性和耐受性 | 使用胰岛素和或使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg / d联合应用胰岛素和或二甲双胍与安慰剂组比较 | 联用索马鲁肽组（所有剂量）与安慰剂组之间比较差异存在统计学意义(P＜0.000 1) | 联用索马鲁肽组（所有剂量）与安慰剂组之间比较差异存在统计学意义(P＜0.0001) |
| PIONEER9 | 评估口服索马鲁肽的剂量反应，并评价口服索马鲁肽的疗效和安全性 | 日本通过生活方式或一种降糖药物治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg / d、注射利拉鲁肽0.9 mg / d和安慰剂组比较 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg / d、注射利拉鲁肽和安慰剂组HbA1c降低分别为1.1 %、1.5 %、1.7 %、1.4 %、0.2 %。索马鲁肽(所有剂量）和安慰剂组之间比较差异存在统计学意义(P< 0.000 1) ；3、7 mg / d和利拉鲁肽比较差异无统计学意义（P=0.079 9；P=0.394 2）；索马鲁肽14 mg / d和利拉鲁肽之间比较差异存在统计学意义（P=0.027 2） | |
| PIONEER10 | 评估口服索马鲁肽和度拉鲁肽在日本2型糖尿病患者中的安全性和有效性 | 日本地区服用1种口服降糖药物的2型糖尿病患者 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg / d和注射度拉鲁肽0.75 mg / w比较 | 口服索马鲁肽3、7、14 mg/d、注射度拉鲁肽HbA1c降低分别为0.9%、1.4%、1.7%、1.4%。其中，索马鲁肽14 mg/d和度拉鲁肽之间比较差异存在统计学意义（P=0.017 0） | 口服索马鲁肽3、7、14 mg/d、注射度拉鲁肽体重减轻分别为0、0.9、1.6、1.0kg。其中，索马鲁肽14 mg/d和度拉鲁肽之间比较差异存在统计学意义（P＜0.000 1） |
| 注：PIONEER9无在体重方面的数据统计，故未作分析 左右拖动查看表格全貌 |
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综上，在索马鲁肽疗效方面，PIONEER项目的一系列临床试验分别证实了索马鲁肽口服制剂在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势，而且试验还证明口服索马鲁肽与其他GLP-1药物相比有相似的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心[8-11,14-17]；在心血管和慢性肾脏疾病安全性评估方面，PIONEER 6研究发现，口服索马鲁肽与安慰剂发生安全事件概率相似（危险比为0.79； 95%CI，0.57-1.11；P＜0.001非劣性），即在主要结果方面，口服索马鲁肽不逊于安慰剂组[13],这一发现与其他已发表的GLP-1RA心血管预后试验的结果一致[18-22]。PIONEER 5研究发现，在对中度肾功能不全患者的观察周期中，索马鲁肽的平均尿白蛋白肌酐比(UACR)降低，而安慰剂组增加，两组结果相比存在明显统计学差异。总体来讲，中度肾功能不全服用口服索马鲁肽是安全的[12]。
索马鲁肽口服剂是GLP-1RA剂型上的一大突破，大大提高了2型糖尿病患者的服药依从性；在其疗效上，索马鲁肽治疗效果优于或等同于其他GLP-1RA或糖尿病口服制剂，具有较好的降低糖化血红蛋白和减轻体重的效果；其安全性较高，适用人群较广[23]，有良好的发展前景，对2型糖尿病患者来说是一种有效、安全和实用的治疗选择。
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