新型靶向抗肿瘤药——奥希替尼
杜子伟，吴新安据不完全统计，全世界每年约有1000万人新患癌症，约有700多万人死于癌症。在我国，每年新发病的肺癌患者超过73万人，是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%~90%[1]，NSCLC患者中，约有30%~50%发生表皮生长因子受体（EGFR）突变[2]，而接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗的EGFR突变患者中，约60%患者会由于T790M突变而产生耐药，导致疾病再次进展，患者亟需得到新的治疗方案[3]。
奥希替尼商品名泰瑞沙，由阿斯利康公司研发，是全球第一个上市的第三代EGFR-TKI，也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的抗肿瘤靶向药物[3]。奥希替尼不仅可以有效对抗 T790M 突变，还可以对抗 EGFR 敏感突变，克服了第一、二代 EGFR-TKI 耐药性和选择性问题[1]。
2015年11月，获FDA批准在美国首先上市。2017年3月22日，甲磺酸奥希替尼片获得CFDA批准，正式在中国上市[3]。2017年9月，NCCN肿瘤学临床实践指南推荐奥希替尼用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者[4]。
2018年，经过国家价格谈判，使得奥希替尼价格降幅达70%，一盒的价格从5万多元将至15300元，并且该药也纳入了医保报销目录中，这也使老百姓能用得起药。不过需要注意的是，医保报销有着附加条件的，需要患者提供EGFRT790M突变的证明才能报销[5]。
奥希替尼主要针对的靶点是EGFR T790M突变，适用于“既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗”[6]，同样也适用于T790M状态不明确的非小细胞肺癌脑转以及脑膜转患者[1]。可以说奥希替尼的治疗范围是非常广泛了。
1 适用人群自然首先是一代EGFR-TKI耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。所以在用药前一定要做基因检测，确认是T790M基因突变后，再服用奥西替尼，切记不要盲目试药。
2 第一代EGFR-TKI耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚使用奥希替尼可能会越有效。
3 原来经过EGFR-TKI治疗的患者，肿瘤至少要缩小一半以上，或癌胚抗原(CEA)至少要下降一半以上，应用奥希替尼才可能有效。
4 EGFR突变患者一线使用奥希替尼也已经被批准[4]。而且奥希替尼对EGFR的效果优于吉非替尼片和盐酸厄洛替尼片。
1 剂量：奥希替尼的推荐剂量是每天80 mg，直到疾病进展或者出现无法耐受的不良反应。如果漏服一次，则应该补服药片，除非下次服药时间在12小时以内。每天的服药时间最好在同一时间段，效果更好，进餐和空腹时均可服用。
2 剂量调整：根据患者对药品不良反应的耐受性，可以暂时停药或者减量;如需减量，则剂量应减少至40 mg/日。患者不需要因为年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。还有一些特殊人群：中重度肝功能损害和重度肾功能损害，建议不要使用奥希替尼。
3 服药方法：奥希替尼为口服使用，应整片就水服用，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，需将药片溶于50 ml不包含碳酸盐的水中，将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。然后杯子里再加入半杯水，以保证杯子内没有药片残留，之后迅速饮用即可。如果需要经过胃管喂饲时，可以根据上面相同的办法进行处理，只是最初溶解药物时用水15 ml，后面残余物冲洗时用水15 ml。这30 ml液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30 min内服用。
1 常见不良反应：(1)奥希替尼所引起的常见不良反应( 发生率大于 25%) 包括皮疹、腹泻、皮肤干燥及指甲感染等，但是，与第一代和第二代EGFR抑制剂药物相比，由于奥希替尼对肿瘤EGFR的靶向性更强且是其不可逆抑制剂，故产生耐药性和不良反应的情况更少，皮疹和腹泻的发生率和严重程度亦明显降低。（2）皮肤干燥：如服药后出现皮肤干燥较为严重，可加用润肤用品，减少刺激性清洁用品，不要频繁沐浴，避免皮肤表面保护性油脂丢失。（3）皮疹：当服药出现皮疹时，不建议立刻调整药物用量，可观察皮疹变化情况，若皮疹加重，应立刻前往医院就诊，于医生建议下调整药物用量或加用治疗皮疹用药。（4）腹泻：腹泻是奥希替尼常见常见的消化道不良反应。部分人群出现轻微腹泻，应避免油腻饮食，待适应药物后即可改善；部分人群腹泻严重，须就诊于专科医院，经医生建议下选择调整药物用量或加用改善腹泻药物。（5）指甲感染：当出现指甲感染后，建议皮肤专科医院就诊，加用抗感染药物，若感染持续未见缓解，则应当在肿瘤科医生建议下调整药物用量。
2 严重不良反应：严重不良反应及处理方法见表1。
| 表1 严重不良反应及处理方法 | |
| 严重不良反应 | 处理办法 |
|---|---|
| 间质性肺病 | 暂停用药，可改善或缓解 |
| 心律失常 | 减药或停药 |
| 心肌收缩力减弱 | 目前尚不能明确此项副作用，建议检测心脏功能 |
当出现严重不良反应时，应暂停用药待症状缓解或改善后恢复用药时，应将药物剂量减至40 mg/天；若减量后仍无法耐受不良反应，则应停用奥希替尼，换用其它药物。
使用奥希替尼注意事项[6]
1 患者在服用泰瑞沙前，必须进行基因检测，确认存在EGFRT790M基因突变，才能确保取得最好的治疗效果。
2 如果出现严重副作用，需要告诉主治医师。如果因为不能耐受奥希替尼副作用，可以在医生同意的情况下降低奥希替尼的服用剂量，通常可以降低到40 mg每天一次。
3 如果您在服药期间出现肺部症状(如间质性肺病、肺炎、呼吸困难、咳嗽、发热)或者出现心律改变，心脏疾病包心力衰竭、心动过速、心律失常，应告知医生，是否需要停药并采取必要的治疗措施。
4 服用奥希替尼期间应定期进行检查，监测药物的作用，请定期随诊。
5 在怀孕期间服用奥希替尼是不安全的，可能会导致胎儿出生缺陷；如果您怀孕立即告知您的医生。女性患者在用药期间或停药的至少6周内注意有效的避孕；男性患者在用药期间或停药的至少4个月内注意有效避孕。妊娠期间不得使用本品，除非患者的临床情况需要采用本品治疗。服用本品治疗期间应停止哺乳。
最后祝愿各位病友能够战胜病魔，拥有更加美好的明天。
[1] 让莹子,张翠翠,张镭.奥希替尼的临床研究进展[J].中国卫生标准管理,2019(5):71-73.
[2] 张帅,艾斌.奥希替尼在晚期非小细胞肺癌的应用[J].药品评价,2016(18):38-41.
[3] 汤彦俊.泰瑞沙在中国正式获批 [EB/OL]. http: // www.sh.chinanews.com /kjws /2017-03-30/ 20766.shtml. 2017-03-30
[4] National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer [EB/OL]. www.nccn.org/ patients. 2018-11-21.
[5] 国家医疗保障局.关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知 [EB/OL]. http:// www.gov.cn /xinwen /2018-10/ 10/ content_5328891.htm. 2018-10-10.
[6]. CFDA. 甲磺酸奥希替尼片药品说明书[EB/OL]. http: //zy.yaozh.com /instruct /sms20180413 /37.pdf. 2017-01-20.
吴新安 男，博士、副主任药师，合肥京东方医院药学科主任，医院专家委员会委员，《中国药房》网络版编委，兼任安徽省医药药学专委会、TDM药师分会常委等。主持国家、省级科研课题11项、研发非标制剂11个，国家发明专利5项、软件著作权4项。副主编专著2部，发表论文40多篇。