泌尿系术后疑似阳性菌尿脓毒血症治疗
裴兴华，周煦男，40 岁，因“左腰痛 4 月”于 2018 年 7 月 13 日入泌尿外科。4 个月前，因左侧腰痛在泌尿外科住院治疗，诊断“（1）左输尿管上段结石；(2)双肾多发结石；(3)双肾积水；(4)左侧脓肾”，放置左侧输尿管 D-J 管后症状缓解出院。此次住院为进一步手术治疗。
尿细菌培养：大肠埃希菌（头孢他啶 Ceftazidime S）。
尿常规：白细胞 642.9 个/μl。
根据患者临床表现及实验室检查、影像学结果，诊断明确：（1）左输尿管上段结石；（2）双肾多发结石；（3）双肾积水；（4）复杂性尿路感染；（5）胆囊多发息肉；（6）高血压病；（7）慢性肾功能不全；（8）病毒性肝炎（慢性乙型）；（9）右肾萎缩；（10）左输尿管 D-J 管置入术后。
以头孢他啶抗感染治疗 10 d，复查尿常规白细胞 153.8 个/μl，提示感染控制可，故于 2018 年 7 月 23 日在全麻下行左输尿管软镜钬激光碎石+右输尿管镜检+双侧输尿管D-J 管置入术。术后当晚出现畏寒、发热，血压进行性下降，7 月 24 日经会诊转入ICU。
血常规：WBC 12.80×109/L，血红蛋白 122g/L，血小板计数 54×109/L。降钙素原：200.00ng/ml。肝功能：总胆红素 61.2μmol/L，直接胆红素 37.5μmol/L，间接胆红素 23.70μmol/L， 总蛋白 40.6g/L，白蛋白 24.6g/L。肾功能：Cr293.9μmol/L。血气分析：pH 7.37mmHg，pCO2 33mmHg，pO2 74mmHg，氧合指数 146。凝血功能：PT 18.8s，APTT 64.1s，纤维蛋白原 0.54g/L，INR 1.62。
在 ICU 常规予以置入CVC 补液、去甲肾上腺素（0.3μg/（kg·min））升压、抗感染（亚胺培南西司他丁 0.5g、q8h）、补充血浆、冷沉淀、高流量给氧、补充白蛋白、膀胱冲洗、脏器保护等治疗，患者病情仍进展。7 月 24 日晚患者高热 39.3℃，脉速 136 次/min，呼吸 25～30 次/min，15 h尿量仅210ml，Cr 急升至 419.8μmol/L，开始行 CVVH 治疗 。7 月 25 日患者体温 38.9 ℃，血压下降，去甲肾上腺素用量增至 0.7 μg/（kg·min），加用利奈唑胺 0.6g q12h 覆盖 G+菌。
患者基础疾病为复杂性尿路感染、脓肾，手术治疗后出现高热、血压下降、多脏器功能损害（肺、肝、肾、凝血系统），SOFA 评分＞2分，诊断“尿脓毒血症”明确。考虑复杂性尿路感染的致病菌以肠杆菌属最为多见，故初始抗生素选择为碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁），综合患者的肌酐清除率和 CVVH 对药物的清除影响，用量为 0.5g，q8h，但疗效不佳。G+菌是泌尿系感染，尤其是脓肾患者较为常见的致病菌，故抗生素治疗应覆盖 G+菌， 考虑患者合并急性肾功能衰竭，故初始选择对肾功能影响最小的利奈唑胺（0.6g，q12h）。
7 月 25 日患者仍然高热，体温 39.5～40.1℃，脉速 135～147 次/min，呼吸 30 次/min，24 h尿量仅 445ml，血压持续下降，去甲肾上腺素用量逐渐增量至 2 μg/（kg·min）。CVVH持续进行，并开始无创机械通气。
血常规：WBC 29.11×109/L，血红蛋白 108g/L，血小板计数 16×x109/L。降钙素原：62.71ng/ml。肝功能：总胆红素 95.6μmol/L，直接胆红素 61.7μmol/L，白蛋白 32.2g/L。
肾功能：Cr 388.9μmol/L。血气分析：pH 7.36mmHg，pCO2 35mmHg，pO2 58mmHg，氧合指数 141。凝血功能：PT 15.9s，APTT 69.5s， INR 1.38。动脉 Lac 3-5 mmol/L。Pcv-aCO2 4 mmHg。IVC 15mm，IVC-CI 40%。48 h出入液体总量负平衡 200ml。心脏超声：左房稍大，左室壁增厚，左心收缩功能测值正常。
休克难以纠正的原因，综合评估结果，容量和心泵因素导致的可能性基本排除，考虑感染性休克。在加用抗G+菌药物利奈唑胺后，患者病情仍然迅速进展，考虑抗感染治疗效果不佳的原因有以下几点：
（1）原发病灶为泌尿系，但手术操作造成泌尿系黏膜损伤（术后肉眼血尿），屏障功能破坏， 极易发生血流感染，即尿脓毒血症；应用利奈唑胺后降钙素原较前有所下降，提示发生G+菌感染可能性大，且致病菌不排除为药物耐药菌株如 MRSA 和VRE。
（2）利奈唑胺在肺组织中分布浓度高，但血清中浓度不如达托霉素，且利奈唑胺通过作用于细菌的 RNA 核糖体发挥抑菌作用，起效慢。
（3）该患者左侧输尿管曾长期植入 D-J 管，此次术后再次植入双侧 D-J 管，导管的长期植入容易产生生物被摸，使抗菌药物敏感性下降。
（4）7 月 26 日加用达托霉素，结合患者肌酐清除率，用量为 6mg/kg qod。
使用达托霉素后第 1 天患者体温逐渐下降，38.7-37.3℃，HR 114 次/min ，R 28 次/min，血压逐渐回升，BP 120/60mmHg，去甲肾上腺素逐渐减量并于应用达托霉素 14 h后停用，24h 尿量增至 1235ml。停用呼吸机改面罩给氧。第 2 天患者体温正常T37.0℃，生命体征平稳，HR100 次/min，R 15-20 次/min BP 130/80次/min。24h 尿量 3000～5000ml。停止 CVVH 治疗。改鼻导管给氧。5 d后转回泌尿外科，继续间断血透治疗。后续追踪，患者病情稳定。
血常规：WBC 16.3×109/L，血红蛋白 86g/L，血小板计数 91×109/L。肝功能：总胆红素 69.0μmol/L，直接胆红素 48.6μmol/L，白蛋白 28.8g/L。肾功能：Cr 579.4μmol/L。血气分析：pH 7.37mmHg，pCO2 33mmHg，pO2 74mmHg，氧合指数 146。凝血功能：PT 11.1s，APTT 28.4s，纤维蛋白原 3.84g/L，INR 0.97。
应用利奈唑胺后效果不佳，患者病情仍持续进展，达托霉素所具备的以下优点，如主要分布于血清及间隙液；快速杀菌，快速起效；有效对抗生物被膜及静止期细菌，清除感染灶等，是我们选择加用达托霉素的主要原因。
达托霉素联合利奈唑胺方案是这例患者病情迅速得以控制并好转的关键。联合两种抗G+菌药物基于以下理由：
（1）两者作用机制和作用位点不同。达托霉素作用于细菌的细胞膜，而利奈唑胺通过RNA 核糖体发挥抑菌作用，前者为快速杀菌剂，后者为抑菌剂。
(2)在严重的危及生命的感染情况下，ICU 的抗感染理念为“快、狠、准”，在考虑到可能存在细菌耐药的前提下，两者联合应用符合重症感染的治疗需求。
《Clin Infect Dis》的一项回顾性队列研究[1]比较了利奈唑胺与达托霉素治疗万古霉素耐药的肠球菌菌血症感染（VRE-BSI）的有效性和安全性。结果显示，与达托霉素相比，利奈唑胺治疗VRE-BSI 的失败率显著较高。这一队列中利奈唑胺治疗也与较高的 30 d全因死亡和微生物学治疗失败相关。
我国的一项多中心研究[2]，共从 26 个临床中心纳入 203 例接受了达托霉素治疗且完成了研究的中国患者。94 例有革兰阳性球菌感染病原学证据。结果发现意向性治疗(ITT)人群和修正的意向性治疗(MITT) 人群出院临床有效率分别为70.44%(143/203) 和 78.72%(74/94)。药物相关的不良事件有 7 例(3.4%),无药物相关的严重不良事件。4 例(2.0%)患者出现药物相关血浆肌酸磷酸激酶(CPK)升高,程度均为轻度,停药恢复。研究提示达托霉素治疗中国革兰阳性球菌感染的患者安全有效。
2011 年美国 IDSA MRSA《成人和儿童 MRSA 感染治疗指南》[3]中推荐达托霉素作为MRSA 血流感染的治疗方案（AI），优于万古霉素（AII）。
2015 年《抗菌药物超说明书用法专家共识》[4]中针对达托霉素的超说明书用法推荐：持续 MRSA 菌血症或者万古治疗失败，如果药敏试验提示敏感，可考虑 10mg/kg 达托霉素联合其他抗菌药物如庆大霉素、利福平、利奈唑胺、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶或β-内酰胺类来治疗。（B 级）
尿脓毒血症是由尿路感染引起的脓毒血症，其临床特征表现为全身炎症反应、器官功能障碍、持续性低血压及组织缺氧。尿脓毒血症十分凶险， 住院患者死亡率高达17.9%～27.8%[5]。普通的泌尿系感染在某些危险因素的影响下可以迅速发展成尿脓毒血症， 其中尿路结石、尿路梗阻和尿路内镜手术是较为常见的局部危险因素。尿脓毒血症的发生率每年增加约 8.7%[6]，这与上尿路内镜手术的广泛开展密切相关。
针对复杂性尿路感染所导致的尿脓毒血症抗感染治疗方案应充分考虑到覆盖 G+菌。达托霉素安全有效、起效迅速、有效对抗生物被膜及静止期细菌，既是 IDSA MRSA 指南唯一AI 推荐，也是重症感染患者的首要选择。达托霉素和利奈唑胺均是抗 G+菌药物，两者作用机制和作用位点不同，在某些重症感染，尤其是单一药物疗效欠佳的危及生命的考虑存在MRSA 或者 VRE 可能耐药致病菌的病患，两者联合不失为一种得考虑的治疗方案。
[1]Comparison of the Effectiveness and Safety of Linezolid and Daptomycin in Vancomycin-Resistant Enterococcal Bloodstream Infection:A National Cohort Study of Veterans Affairs Patients[J].Britt NS,et al.Clin Infect Dis.2015.61(6):879-882.
[2]张黎, 李军民.中国人群使用达托霉素治疗革兰阳性菌感染的有效性与安全性[J]. 中华内科杂志 , 2015 , 54 (6) :496-500.
[3]Liu C,Bayer A,Cosgrove S E,ct al.Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clinical infectious diseases,2011,52(3):18-55.
[4]中国医药教育协会感染疾病专业委员会.抗菌药物超说明书用法专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2015,38(6):410-444.
[5]Brun-Buisson C,Meshaka P,Pinton P,et al.EPISEPSIS:a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care unitslJ].Intensive Care Med,2004,30(4):580-588.
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