卡泊芬净防治侵袭性真菌感染的药物经济学综述
孙嘉良，海 鑫
近年来，随着大剂量免疫抑制剂、化疗药物以及广谱抗菌药物的应用，侵袭性真菌感染（Invasive fungal infections, IFI），或称侵袭性真菌病（IFD）的发病率在全球范围内迅速上升，这引起了医药学界的广泛关注[1]。IFD是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[2]。IFI多发生在严重中性粒细胞缺乏伴发热、血液系统肿瘤、接受造血干细胞移植患者中、接受实体脏器移植的患者、获得性免疫缺陷综合征（AIDS） 患者以及接受其他免疫抑制治疗的患者[3]。
临床工作中，对于IFI的处理有“两大困难”：难诊断、难治疗。目前因诊断技术受限使得多数病例到晚期才能得以诊断。由于IFI确诊困难并且该疾病死亡率高，研究者们提出了一系列防治策略，包括：预防性治疗、经验性治疗、临床早期治疗和确诊病例的治疗。针对IFI不同的防治策略，往往采用不同的药物治疗方案[4]。
| 卡泊芬净分子结构式 |
目前，国际上常用的治疗IFI的药物主要包括传统的吡咯类抗真菌药物，如氟康唑等。新型抗真菌药物三唑类，如伏立康唑、泊沙康唑等；棘白菌素类，如卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净等；多烯类，如两性霉素B（因其毒性大，目前主要应用的是两性霉素 B 脂质体）。
传统抗真菌药物氟康唑，由于价格低廉并且疗效确切，在临床上广泛使用。然而，近年来其耐药性逐渐增加，促使新型的棘白菌素类抗真菌药物快速被接受而成为一线抗真菌药物[5]。棘白菌素类的作用机制是通过干扰细胞壁的合成发挥抗真菌作用，因哺乳动物细胞无细胞壁，因此该类药对人的安全性较好[6]。卡泊芬净（Caspofungin）是最早在我国上市上市的棘白菌素类抗真菌药物，且其在临床应用十分广泛，国际上大量研究证实卡泊芬净具有抗菌谱广、作用强、半衰期长、患者耐受性好，不良反应少等特点[7-8]，但该药物在我国绝大多数省份均未进入医保报销目录。IFI会显著延长患者的住院时间及增加了住院成本[9-10]，因此应用药物经济学研究遴选出经济性好的治疗方案尤为迫切。本文对国内外已发表的卡泊芬净的药物经济学文献进行汇总分析，为今后IFI的临床治疗提供参考，使医疗费用趋向合理的同时可以最大程度地提高患者的生存质量。
分别以“卡泊芬净”联合“药物经济学”（或“成本效果”或“成本效益”或“成本效用”）作为关键词，在中国知网（CNKI）、万方数据库检索中文文献；并以Caspofungin 联合pharmaceutical economics（或cost utility或cost benefit 或cost effectiveness）为关键词在PubMed数据库检索外文文献。检索时间统一限定在各数据库建库至2018年7月31日。
排除标准：非IFI相关患者、不包含卡泊芬净的研究、非临床研究、会议摘要、综述、中文和英文以外的研究，符合以上任意一项即排除。
共检索到中文文献6篇，英文文献62篇，经甄别筛选，最终纳入中文文献2篇，英文文献15篇（见表 1）。
| 表 1 卡泊芬净防治侵袭性真菌感染的药物经济学文献汇总情况 | ||||
| 作者/年份 | 对照 药物 |
分析 方法 |
国家 | 结论 |
|---|---|---|---|---|
| Stam WB[11] 2008 |
脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 意大利 | 粒缺发热患者经验性治疗，卡泊芬净具有成本效果 |
| Al-Badriyeh D[12]2009 | 脂质体两性霉素B | 成本-效益 | 澳大利亚 | 粒缺发热患者经验性治疗， 卡泊芬净具有成本效益 |
| Naik S[13]2011 | 脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 瑞典 | 粒缺发热患者经验性治疗，卡泊芬净具有成本效果 |
| Turner SJ[14]2013 | 脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 土耳其 | 粒缺发热患者经验性治疗，卡泊芬净具有成本效果 |
| Bruynesteyn K[15]2007 | 脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 英国 | 疑似真菌感染者，卡泊芬净具有成本效果 |
| Kaskel P[16]2008 | 脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 德国 | 疑似真菌感染者，卡泊芬净具有成本效果 |
| Wingard JR[17]2005 | 脂质体两性霉素B | 最小成本分析 | 美国 | 念珠菌治疗时，卡泊芬净节省成本 |
| Al-Badriyeh[18]2012 | 伏立康唑 | 最小成本分析 | 澳大利亚 | 粒缺发热患者的经验性治疗， 卡泊芬净节省成本，但差异不显著 |
| Turner SJ[19]2014 | 伏立康唑 | 成本-效果 | 土耳其 | 粒缺发热患者的经验性治疗， 卡泊芬净具有成本效果 |
| 魏艳[20]2017 | 伏立康唑 | 成本-效果 | 中国 | 粒缺发热患者的经验性治疗中，卡泊芬净更具有成本效果 |
| Dominguez-Gil A[21]2007 | 伏立康唑 | 成本-效果 | 西班牙 | 曲霉感染患者中， 伏立康唑具有成本效果 |
| Sidhu M[22]2009 | 米卡芬净 | 成本-效果 | 英国 | 念珠菌感染患者，米卡芬净具成本效果，但差异不显著 |
| 陈迁[23]2011 | 米卡芬净 | 最小成本分析 | 中国 | 造血干细胞移植患者经验性治疗中，米卡芬净节约成本 |
| Neoh C[24]2013 | 米卡芬净 | 成本-效果 | 澳大利亚 | 念珠菌感染患者，两者成本效果相当 |
| Neoh CF[25]2017 | 米卡芬净 | 最小成本分析 | 土耳其 | 念珠菌感染患者，卡泊芬净具成本效果 |
| Golan Y[26]2005 | 氟康唑、两性霉素B、脂质体两性霉素B | 成本-效果 | 美国 | 经验性治疗念珠菌重症感染患者，氟康唑更具有成本效果 |
| Grau S[27]2015 | 阿尼芬净、米卡芬净、伏立康唑 | 成本-效果 | 西班牙 | 治疗念珠菌感染时，阿尼芬净卡泊芬净更具有成本效果 |
本文共纳入自2005年以来的关于卡泊芬净的药物经济学研究共17篇，文献中采用的药物经济学评价主要为：最小成本分析、成本-效果分析以及成本效益分析，其中应用成本-效果分析的文献最多，共12篇。文献研究的成本多仅包含直接医疗成本，但各文献具体包含费用情况各有差异。防治IFI时，与卡泊芬净进行对照研究的药物主要有：脂质体两性霉素B、伏立康唑、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、氟康唑等。
由于对照药品的选择、真菌种类、疾病类型、各国医疗环境、研究方法与时间的不同，进行研究结果之间的直接比较很难。但综合分析全部文献研究的结果，可以发现一般性研究结论。
在8篇包含与脂质体两性霉素B对比的研究中；4篇是关于粒缺发热患者经验性治疗，结论均为卡泊芬净较脂质体两性霉素B更具有成本效果（效益）优势；2篇是关于疑似真菌真菌感染治疗，结论均为卡泊芬净较脂质体两性霉素B更具有成本效果优势；2篇是关于念珠菌感染治疗，1篇结论为卡泊芬净节约成本，1篇涉及多药对比，证实卡泊芬净疗效佳，但并未直接与脂质体两性霉素B比较经济优势。以上关于卡泊芬净与脂质体两性霉素B的对比中，卡泊芬净具有药物经济学优势。
在5篇包含与伏立康唑对比的研究中：3篇是关于粒缺发热患者经验性治疗，2篇结论为卡泊芬净较伏立康唑更具有成本效果优势，1篇结论为卡泊芬净节省成本，但差异不显著；1篇关于曲霉菌感染，结论伏立康唑更具有成本效果优势；1篇涉及多药对比治疗念珠菌感染，结论为阿尼芬净更具成本效果。
在4篇包含与米卡芬净对比的研究中；3篇是关于念珠菌感染治疗，1篇结论为卡泊芬净更具有成本效果优势，1篇结论为米卡芬净更具有成本效果优势，另一篇结论为两药成本效果相当；1篇关于曲霉菌感染治疗，结论为米卡芬净更具有成本效果优势。
IFI发病率及病死率均较高，在临床上，除对确诊病例的治疗外，对于高危人群，经验性治疗亦是十分重要的[28]，我国目前推荐经验性治疗IFI的药物主要有：脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、米卡芬净等[1]，这些药物在《国家基本医疗保险目录》内的较少，且由于经验性治疗存在许多不确定因素，可能会加重患者的医疗负担[29]。因此，酌情合理选择药物并制订出高效低毒的治疗方案对于IFI患者至关重要。
卡泊芬净在我国临床实际应用中较为广泛，且被证实对曲霉菌及念珠菌同时有效[29]。本文对17篇文献综合分析，发现对于粒缺发热患者经验性治疗，卡泊芬净较脂质体两性霉素B和伏立康唑均有一定的经济优势。
目前，我国药物经济学评价已经逐步的完善和标准化，研究模型结构也可以根据疾病情况和国内临床数据来进行更新，我们应加大对包括棘白菌素类卡泊芬净在内的抗IFI药物经济学前瞻性临床研究，为临床治疗方案选择和国家医保目录制定提供依据，最大程度上保证患者治疗的安全性、有效性和经济学。
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