右旋氯胺酮临床应用进展
张广芬，杨建军
右旋氯胺酮[S(+)-ketamine]是氯胺酮的同分异构体，其镇痛催眠强度是氯胺酮（左旋氯胺酮和右旋氯胺酮等量混合而成的消旋混合物）的2倍，药物消除更快、副作用更少。虽然该药目前在国内并没有广泛使用，但是在欧美国家作为镇痛及麻醉药在临床使用近30年[1]。近年来随着有关右旋氯胺酮新的作用机制的发现，该药的临床应用范围不断拓展。右旋氯胺酮除有麻醉作用外，还可预防阿片类药物导致的痛觉过敏、减少术后镇痛药用量以及延长术后镇痛时间。右旋氯胺酮对神经病理性疼痛等慢性疼痛和难治性抑郁症等精神疾病亦具有较好的治疗作用，并具有潜在的神经保护作用。笔者以“右旋氯胺酮” “右氯胺酮”“氯胺酮” “同分异构体” “S-ketamine” “S-(+)-ketamine”“S(+)-ketamine” “ketamine” “isomer”等为关键词，组合检索1988～2018年在中国知网、万方、Pubmed、Web of Science 等数据库中的相关文献。结果共检索到相关文献300多篇，其中有效文献42篇。现对右旋氯胺酮的在麻醉、疼痛、重症监护及精神领域的相关研究进展进行综述，为右旋氯胺酮的临床应用提供参考。
氯胺酮是一种苯环己哌啶的衍生物，20世纪60年代初作为分离麻醉剂开始用于临床，具有镇痛、镇静及遗忘等作用，但因可能出现致幻、噩梦等不良反应而限制了其广泛应用。右旋氯胺酮是氯胺酮的光学异构体，药理学特征与消旋氯胺酮相似。其对N-甲基-D天冬氨酸受体（NMDA）的亲和力是氯胺酮的2倍、左旋氯胺酮的3～4倍，达到相同麻醉效果使用剂量右旋氯胺酮仅为消旋氯胺酮的一半。副作用与药物使用剂量有关，因此右旋氯胺酮的精神神经症状、循环系统及呼吸道系统副作用更少。虽然右旋氯胺酮的起效和作用时间与消旋氯胺酮相同，但右旋氯胺酮的生物利用度高，达到指定血药浓度所需的总药量，右旋体仅约为消旋体的65%[2]。右旋氯胺酮代谢快，机体对于右旋结构的消除率显著高于其消旋结构和左旋结构。高生物利用度和短清除半衰期使得右旋氯胺酮的麻醉更加可控，人体载药量更少，患者苏醒更快更舒适。
右旋氯胺酮的作用位点包括NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体、阿片类受体、超极化激活环核苷酸门控通道（HCN）离子通道、钙离子通道、钠离子通道、钾离子通道等[1, 3]。NMDA受体的阻滞作用是右旋氯胺酮产生麻醉、镇痛及遗忘作用的主要机制，HCN离子通道的阻滞是右旋氯胺酮催眠作用的主要机制，L型钙离子通道的阻滞是右旋氯胺酮产生心脏负性肌力及呼吸道肌肉松弛作用的主要机制，电压依赖的钠离子通道的阻滞是右旋氯胺酮减轻副交感神经活性及局部麻醉作用的主要机制，大电导钾离子通道（BK）阻滞与右旋氯胺酮治疗神经病理性疼痛有关，阿片类受体阻滞是右旋氯胺酮产生中枢抗伤害性感受的主要机制，AMPA受体是抗抑郁作用的主要机制，GABA受体参与右旋氯胺酮的麻醉作用。
右旋氯胺酮的麻醉镇痛催眠强度是消旋氯胺酮的2倍，且药物消除更快、副作用更少，可替代氯胺酮在全身麻醉诱导及维持中使用。静脉麻醉的诱导剂量为0.5～1 mg/kg，维持剂量为单次注射0.25～0.5 mg/kg或者持续注射0.5～3 mg/（kg·h）；单次给药0.1～0.25 mg/kg可达到镇痛镇静的作用；0.2～1 mg/（kg·h）用于镇静维持；肌肉注射剂量为2～4 mg/kg [4]。静脉注射1 min内起效，作用时间30～45 min；肌内注射1～5 min起效，作用时间30～45 min；鼻黏膜喷洒5～10 min起效，作用时间45～60 min；口服10～20 min起效，作用时间1～2 h。Welters ID等[5]研究表明，体外循环心肺转流下行冠状动脉旁路移植术的患者，使用右旋氯胺酮+丙泊酚+咪达唑仑诱导，可达到与舒芬太尼+丙泊酚+咪达唑仑相似的麻醉效果且能够抑制促炎因子IL-6和IL-8。
右旋氯胺酮也作为椎管内麻醉的辅助用药使用，研究发现，在行前列腺切除的老年患者中，右旋氯单用胺酮0.1 mg/kg与布比卡因7.5 mg联合椎管内使用组，麻醉起效时间明显短于布比卡因10 mg组，且运动神经的阻滞时间更短[6]。剖宫产术中，与布比卡因10 mg相比，椎管内联合使用布比卡因10 mg + 右旋氯胺酮0.05 mg/kg，可明显缩短药物起效时间，增强麻醉效果但不延长总的麻醉时间[7]。
氯胺酮因镇静镇痛效果好、作用时间短、呼吸抑制轻及给药方便等优势，在小儿麻醉中应用十分普遍。与氯胺酮相比，右旋氯胺酮呼吸抑制更轻、分泌物更少、精神运动反应的发生率更低、麻醉恢复更快，因此是小儿术前用药、诊断性检查/部分有创操作全身麻醉及椎管内麻醉更适合的选择。
有研究表明，术前通过直肠给予右旋氯胺酮（1.5 mg/kg）不能取得与咪达唑仑（0.75 mg/kg）相同的效果[8]，但是鼻内给予右旋氯胺酮（2 mg/kg）+ 咪达唑仑（0.2 mg/kg）可减轻小儿术前应激反应且有助于麻醉诱导[9]。
相对全身麻醉而言，右旋氯胺酮联合咪唑安定用于小儿诊断性检查的麻醉诱导时间更短、更安全，且住院时间明显缩短。直肠给予右旋氯胺酮5 mg/kg + 咪达唑仑5 mg/kg后按需经静脉给予右旋氯胺酮（20 ± 10）μg/（kg·min） + 咪唑安定（4 ± 2）μg/（kg·min），可保留患儿自主呼吸且达到良好的镇静效果，完全可以达到磁共振检查所需要的不动程度[10]。另一项研究表明，在磁共振检查的小儿麻醉中，与单独使用丙泊酚相比，小剂量的右旋氯胺酮（0.5 mg/kg）联合丙泊酚不仅可以减少丙泊酚的用量及呼吸抑制风险，还可以促进苏醒，并不增加副作用[11]。新生儿及儿童心导管置入操作时使用右旋氯胺酮+咪达唑仑可达到良好的镇静镇痛效果[12]。
相关研究表明，消旋氯胺酮已用于骶管阻滞且镇痛强度与布比卡因相似，但由于其潜在的神经毒性，在小儿椎管内麻醉中不推荐使用。右旋氯胺酮不添加防腐剂且无神经毒性作用，椎管内用药更安全。Marhofer等[13]研究表明，儿童疝修补术中，1 mg/kg右旋氯胺酮骶管给药联合吸入麻醉可以提供完善的术中及术后镇痛，效果与0.25%布比卡因0.75 ml/kg类似。右旋氯胺酮可在硬膜外腔发挥局部镇痛作用，1～7岁的疝修补术患儿中，右旋氯胺酮（1 mg/kg）骶管应用的术后镇痛效果显著优于肌肉注射（528 min vs. 108 min） [14]。但对于右旋氯胺酮在小儿椎管内麻醉中使用是否安全仍存在很大争议，虽然目前并未发现严重不良反应，但仍值得引起临床医生的重视，现仅推荐在硬膜外或骶管内小剂量使用[15]。
围术期使用右旋氯胺酮可显著减轻术后疼痛，延长镇痛时间，减少术后阿片类药物的用量、降低阿片类药物耐受、抑制痛觉过敏。右旋氯胺酮的给药方式包括静脉、硬膜外、骶管甚至关节腔给药，给药时机包括切皮前给予负荷量、术中间断给药或持续泵注、术后患者自控镇痛。研究表明：手术切皮前给予右旋氯胺酮0.2～0.5 mg/kg，术中持续泵注200～400 μg/（kg·h）或者每30 min追加0.1～0.2 mg/kg可显著减少术后24～48 h疼痛评分、阿片类药物用量，延长术后镇痛时间及提高镇痛效果满意度[16-18]。经静脉患者自控镇痛中使用右旋氯胺酮也可取得满意的镇痛效果。
右旋氯胺酮可直接作用于脊髓发挥局部麻醉和镇痛作用，不产生拟交感活性的作用，几乎没有全身作用。多项研究表明：与单纯局部麻醉药相比，硬膜外或骶管内注射局部麻醉药（布比卡因或罗哌卡因）+小剂量右旋氯胺酮（0.1～0.5 mg/kg）可显著降低术后疼痛评分，延长镇痛时间，减少额外镇痛药用量 [18-21]。
小剂量氯胺酮可用于预防和治疗痛觉过敏及阿片类药物耐受。在一项13例健康志愿者的随机、双盲、对照试验中，静脉给予右旋氯胺酮（5 μg/（kg·min），30 min）能显著预防瑞芬太尼诱导的痛觉过敏[22]。持续性椎管内给予右旋氯胺酮（47.2 mg/d）可以有效改善重度颈腰椎骨关节炎患者的吗啡耐受[23]。
右旋氯胺酮可用于慢性疼痛的治疗，包括癌性疼痛（伴或不伴神经病理性疼痛）、神经病理性疼痛、复杂性局部疼痛综合征（CRPS）及慢性胰腺炎疼痛等。NMDA受体激活介导的中枢敏化是慢性疼痛的重要发病机制，右旋氯胺酮可能通过阻滞NMDA受体在慢性疼痛中发挥一定的治疗作用。右旋氯胺酮作为阿片类药物治疗的辅助用药可能对癌痛患者有益。有研究报道椎管内连续使用右旋氯胺酮联合吗啡、布比卡因或可乐定可以有效缓解癌性神经病理性疼痛，但尸检结果发现脊髓及神经根存在严重的损伤。目前关于右旋氯胺酮的神经毒性作用研究并不清楚，因此并不推荐椎管内应用右旋氯胺酮作为癌性痛的常规治疗方式[24]。椎管内（潜在的神经毒性作用）、口服（生物利用度低）及静脉等方式均不太适用于慢性疼痛治疗给药，因此有研究利用药物离子导入技术给予神经病理性疼痛患者右旋氯胺酮每日75 mg，可改善患者健康状态及生活质量[25]。经鼻给予低剂量右旋氯胺酮（0.2 mg/kg或0.4 mg/kg）可快速增加血药浓度，降低神经病理性患者的疼痛评分[26]。CRPS指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。研究表明右旋氯胺酮在输注期间可以显著降低CRPS-1患者的疼痛评分，镇痛作用可持续至药物输注结束后5 h，但是对于长期严重的CRPS，右旋氯胺酮的疼痛缓解效果有限[27]。一项随机对照双盲试验结果提示：右旋氯胺酮以2 μg/（kg·min）的速率输注3 h，药物输注过程中可明显提高慢性胰腺炎疼痛患者的痛阈[28]。目前关于右旋氯胺酮在慢性疼痛治疗应用大多数为探索性的，缺乏大规模的随机对照研究，有待进一步探讨。
大多数院前急救患者病情危重，静脉通路开放困难，且供氧措施、机械通气及生命体征监测条件有限，而右旋氯胺酮不仅可经静脉注射给药，还可采取肌注、经鼻及皮下给药，起效迅速，安全性高，可控性好。一般的镇静药及镇痛药均可加剧休克患者低血流动力学状态，而右旋氯胺酮的拟交感活性恰好可以对抗这种状态，因此右旋氯胺酮是休克患者的院前急救用药的良好选择[29]。供氧充分的前提下，右旋氯胺酮并不增加颅内压，对严重颅脑损伤的患者的急救用药而言是可以选择且安全的[30]。右旋氯胺酮因舒张支气管且不增加组胺释放可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的急救。
镇痛及镇静是ICU治疗的关键措施，氯胺酮同时具有镇静、镇痛作用，合适的剂量并不增加机体代谢且对血流动力学影响小，可短期或者长期用于ICU患者。右旋氯胺酮可减轻谷氨酸介导的神经毒性，具有一定的抗氧化应激、抗炎及抗惊厥作用，具有潜在的神经保护作用，因此对于颅脑损伤的重症患者可能有利 [1,31]。COPD及哮喘患者机械通气及面罩通气状态下的镇静，均可使用右旋氯胺酮或者右旋氯胺酮与丙泊酚、咪达唑仑合用。近年来将右旋氯胺酮（1.5 mg/kg，每3～5 min重复使用直至癫痫状态好转，最大使用剂量4.5 mg/kg）用于难治性癫痫持续状态的治疗，也取得良好效果[32]。右旋氯胺酮具有拟α-肾上腺素能及β肾上腺素能的作用，在感染性休克的患者中使用可促进儿茶酚胺、可的松的释放，对改善休克状态有益。右旋氯胺酮（0.25 mg/（kg·h）～1.5 mg/（kg·h））与咪达唑仑、丙泊酚、可乐定甚至阿片类药物合用常被用于需长期镇痛镇静的ICU患者[1]。
近年来研究表明氯胺酮具有快速有效的抗抑郁作用，尤其对难治性抑郁、双向情感障碍及伴有自杀观念的抑郁患者具有显著疗效。但氯胺酮的精神样不良反应等限制了其临床应用。Paul等[33]采用氯胺酮及右旋氯胺酮对两例难治性抑郁患者进行治疗效果比较，发现右旋氯胺酮与氯胺酮具有相似的抗抑郁效果。Singh等[34]进行的一项随机对照双盲实验，共纳入29名难治性抑郁患者，随机分为右旋氯胺酮0.2 mg/kg、0.4mg/kg及安慰剂组，结果表明两种剂量的右旋氯胺酮均可快速有效缓解患者的抑郁症状，其缓解率与已报道的氯胺酮相似，治疗过程中患者仅出现短暂的头痛恶心等轻微不良反应。Rotroff等[35]探讨了氯胺酮及右旋氯胺酮临床抗抑郁效果，结果表明右旋氯胺酮具有更好的抗抑郁效果，色氨酸代谢、尿素循环等可能参与氯胺酮及右旋氯胺酮抗抑郁作用。
2014年～2015年Daly等进行了一项关于右旋氯胺酮鼻内制剂治疗难治性抑郁的临床Ⅱ期、双盲随机对照试验，该研究共有效纳入67名患者，分为安慰剂组及右旋氯胺酮28 mg、56 mg、84 mg组，使用蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评估患者抑郁状况。研究结果表明：3组不同剂量的艾司氯胺酮鼻内制剂治疗组相较于安慰剂组，相应的 MADRS 得分改善情况十分显著，其中以 56 mg 治疗组及 84 mg 治疗组最为明显。发生在用药期间的多数不良反应多为一过性，严重程度也多在轻度到中度之间[36]。右旋氯胺酮鼻内制剂治疗难治性抑郁的两项临床Ⅲ期试验也于2017年底完成，研究结果提示右旋氯胺酮组24小时的MADRS评分改善程度优于安慰剂组，用药第28 d时，右旋氯胺酮组的治愈率为52.5%，显著高于安慰剂组的31.0%[37]。右旋氯胺酮鼻内制剂目前已被美国 FDA 授予治疗药物难治性抑郁症及治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症突破性疗法资格。
检索ClinicalTrials.gov发现，截至2018年8月，关于右旋氯胺酮治疗抑郁症的临床研究共有16项，目前仍有7项正在进行中。以上研究中主要治疗对象为难治性抑郁症及重度抑郁症，右旋氯胺酮的给药途径主要为经鼻给药，也有小部分静脉注射，给药方案包括单次及重复给药，主要观察指标包括有效性、安全性及是否可以快速改善自杀观念。这些临床试验的有效实施将为右旋氯胺酮在抑郁症治疗的临床应用方面提供强大的支持。右旋氯胺酮具有迅速缓解抑郁症状及副作用少优点，在抑郁症治疗方面一定会有较好的应用前景。
NMDA受体的激活是缺血损伤及凋亡的重要的机制，即缺血神经元释放谷氨酸使NMDA受体过度激活，引起细胞内钙内流、细胞水肿、溶酶体激活，进而引起脂质、蛋白和核酸被破坏，抑制NMDA受体的激活可以打断这一病理过程，减少神经元的死亡。右旋氯胺酮是NMDA受体的拮抗药，可阻滞钙离子内流从而产生保护神经元的作用。体外试验发现，过度谷氨酸暴露或者轴突横断的海马神经元使用右旋氯胺酮处理后，其损伤减轻，存活率明显提高[38]。全前脑缺血的大鼠中，腹腔内注射右旋氯胺酮（60～90 mg/kg）可显著改善大脑皮质的细胞损失[39]。在脊髓损伤小鼠模型中，腹腔注射右旋氯胺酮比消旋氯胺酮更有效地较少神经细胞的脂质过氧化反应及髓过氧化物反应[40]。一项115例颅脑损伤患者需手术治疗的回顾性研究发现，右旋氯胺酮作为镇静镇痛药物可以显著减轻脑损伤[41]，有临床研究探讨右旋氯胺酮在心脏手术患者中的神经保护作用，结果发现与瑞芬太尼相比，右旋氯胺酮并没有明显改善认知功能[42]。右旋氯胺酮对人体的神经保护作用还有待进一步研究。
右旋氯胺酮在脑缺血、脊髓损伤等情况下可发挥神经保护作用，但也有研究表明该药可能对发育期大脑有神经毒性作用。虽然目前没有确切的临床证据，但在小儿麻醉中也应尽量避免多次或者大剂量使用右旋氯胺酮。椎管内应用右旋氯胺酮是否可对脊髓产生直接毒性作用也存在争议，因此椎管内长时程应用时也应慎重。
右旋氯胺酮常见的副作用包括恶心、呕吐、视力损害、头晕、运动激越、噩梦及幻觉、心率增加、血压及心输出量增高，可能会增加颅内压等[1]。使用剂量越高副作用的发生率越高，低剂量（0.125～0.25 mg/kg）右旋氯胺酮副作用少且轻微。虽然右旋氯胺酮的精神样作用比氯胺酮少，但仍存在一定的滥用可能。冠状动脉粥样硬化性心脏病、控制不佳或未经治疗的高血压、先兆子痫及子痫的患者禁用右旋氯胺酮。使用剂量较高或静脉注射过快时可能会引起呼吸抑制，因此在使用过程中，应严密观察呼吸循环的变化。联合应用丙泊酚、咪达唑仑或5HT3受体拮抗药，可减低部分副作用的发生率。
目前国内普遍使用的为消旋氯胺酮，但是较多的副作用限制了其临床应用。右旋氯胺酮与氯胺酮药理学特点类似，但镇痛催眠强度更高，且对呼吸抑制较轻，精神、运动副反应发生率更低，药物消除快，苏醒期短，因此更具有临床应用优势。右旋氯胺酮可用于麻醉诱导与维持，特别是在小儿麻醉中具有不可替代的地位；能够有效减轻术后疼痛、减少术后镇痛药的使用量、延长镇痛时间、减轻阿片类药物耐受、抑制痛觉过敏；可为急诊及ICU重症患者提供良好镇静镇痛；能够有效缓解重度抑郁及难治性抑郁的症状。因此右旋氯胺酮在临床麻醉、疼痛治疗、ICU镇静镇痛及抑郁症治疗方面有着良好的应用前景，是一种较为安全可靠的药物。
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