从药动学/药效学谈达托霉素的临床获益
安友仲
| 达托霉素分子结构式 |
近年来，“临床药理”概念自提出后一直备受医学界关注。无临床非药理，药物作用在人或者其他生物体体内，如果不考察人或者其他生物体对于药物的吸收、分布、代谢转化及排除，就无法谈药理。因此，药动学(PK)和药效学(PD)，是临床药理的核心内容。PK即药动学，顾名思义，就是人体如何代谢药物,亦即人如何作用于药物，主要包括4个环节：吸收、分布、代谢、排泄。PK则研究药物如何作用于人与病原，指药物在病灶或病原的哪些靶点起作用、作用机制，以及对于人体组织细胞可能的副作用。
临床药物敏感度检测报告中的最低抑菌浓度（MIC）分为MIC90和MIC50，MIC90是抑制90%的微生物生长所需的最低药物浓度，MIC50则是抑制一半微生物所需的最低药物浓度，临床要使药物达到预期作用，我们关注的是MIC90而不是MIC50。
至于PD中的防耐药突变浓度、最低有效浓度、耐突变选择窗浓度等概念，因为细菌对于其生长环境中的各种“危险因素”，例如温度、辐射、化合物等，永远会迅速适应和抵抗，其耐受能力远远超出我们的想象，这也是多种细菌等微生物在地球上生存已逾30亿年以上之主要原因。因此，笔者认为上述概念是伪概念。药物作用于微生物时，微生物都会有相应的反应和抵抗。如果按照这些已成为过去式的概念指导用药，可能会导致药物剂量越用越大，却并不能阻止细菌耐药。
同时，抗生素后效应（PAE）对于临床药理有非常重要意义，其定义为当药物在血清中的浓度低于MIC以下或已消失时，仍然能够抑制或延缓微生物生长的作用。如果药物的后效应比较强，有可能就会成为浓度依赖性药物，可以适当减少给药次数，而增加剂量。临床常说“见峰见谷”，即使是谷浓度，由于有后效应，抗生素仍能够抑制微生物增殖或延缓微生物的生长。
正是根据PK/PD特点，抗菌药物可粗略分为浓度依赖性、时间依赖性或药-时曲线下面积（AUC）/MIC最大的药物。药物要对微生物起作用，关键是需要在病变部位达到最大的AUC，即MIC上的曲线下面积，也就是AUC/MIC。因此，所谓浓度依赖性和时间依赖性的概念都是相对的，因为临床上AUC是很难测定的，是多点密集取血测定血药浓度并计算曲线下面积积分的结果。一般将AUC曲线较瘦高的药物定为浓度依赖性，而AUC峰值较低、但时间基线较宽的药物定为时间依赖性。因此，浓度依赖性、时间依赖性等对药物的区分并不是截然分开的，只是在浓度或时间方面的一些侧重，其本质仍然是“药–时曲线”。
临床常见的抗G+菌药物主要包括：糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类和环脂肽类。药物的作用靶点有细胞壁、细胞膜或细胞内的核糖核蛋白体。
在上述几类药物中，表观分布容积（Vd）最大的是四环素类的替加环素，最小的是环脂肽类的达托霉素。Vd是一个理论计算值，数值越小表明药物越集中在血浆中，说明达托霉素对于G+球菌血流感染的治疗效果非常好，能够集中兵力打歼灭战。
G+球菌主要感染部位有哪些呢？葡萄球菌主要分布在体表，例如,危重患者导管相关的感染，外科创伤后的伤口感染；肠球菌主要分布在消化道；还有一些伤口的厌氧感染。这3类感染往往是血流比较丰富的组织，感染灶局部出现明显的红肿热痛，因此达托霉素对于这3类感染的效果比较好。
达托霉素分子量较大，且蛋白结合率高，因此在脑脊液中分布的量相对较少。同样，在肺泡中分布也不多。但是在血流比较丰富、蛋白也比较丰富的部位，如骨组织、皮下，以及关节液、血凝块组织、腹腔液等部位的分布量较多。因此，达托霉素对于血流感染以及血流丰富组织的感染作用最强。
达托霉素的分子结构左边是一个长脂肪酸链，右边是一个多肽环，其分子量与糖肽类相似，达到1 620，是中等大小的分子。其分子结构中既含有亲水性的氨基酸，具有较好的水溶性，又含有脂链以及疏水性氨基酸，使其具有很好的脂溶性。
达托霉素的作用机制与钙离子相关，能够引起离子通道改变，离子通道的改变又会破坏细菌的细胞膜。细胞膜双向磷脂结构最重要的特点就是有各种通道，离子通道一旦发生改变，就会导致细胞膜内外离子差的变化，损伤菌体细胞从而达到杀菌的作用。
临床及临床前观察发现，达托霉素的杀菌速度较快，菌落数下降的时间相对较短，杀菌不引起细胞裂解，从临床角度期望细菌骤然死亡，因为细菌缓慢崩解会将细胞壁和胞浆内物质释放，细胞壁释放的蛋白类物质为外毒素，外毒素在细菌生长过程中也会释放，胞浆中的脂质类的物质被称为内毒素，细菌缓慢崩解可能激起机体强烈的炎症反应，即所谓的内毒素血症，造成患者器官功能的损害，临床应尽量避免。
微生物在生长或静止期时，出于对自己的保护或生长的需要，外排出的一些含有蛋白的成分，会在细菌个体之间产生联系；此外，在细菌生长的环境中，也会产生着一些代谢产物用以自我保护，这些物质统称为生物被膜。生物被膜是一个泛概念，G+菌的生物被膜和革兰阴性（G-）菌不完全一样，厌氧菌和需氧菌也会有区别。因此，一个药物对某种菌的生物被膜有作用，并不一定对其他所有生物被膜都有作用。
然而，对于大部分葡萄球菌或肠球菌，其分泌的物质恰恰不会干扰达托霉素对它们的杀伤力。因为达托霉素有很高的蛋白结合率，高达92%～93%，药物与生物被膜的蛋白结合之后并不起作用，主要是剩余的7%～8%游离药物发挥作用。因此，对于高蛋白结合率的抗菌药物，首剂必须给予加倍的负荷剂量。一般需要4～6个半衰期才能达到稳态，这也是为什么药物浓度往往多在连续给药3d后才渐达稳态。
达托霉素的PK符合二室模型，半衰期为9～10h。一般来说，药物达到稳态后的消除需要2～4个半衰期，而2～3个达托霉素的半衰期是24h左右，因此达托霉素每日1次给药足以。达托霉素主要通过肾脏清除，肾功能有明显损害者应用时需要给药间隔加倍。
目前未推荐达托霉素用于肺炎，但是实际上肺炎也有不同。对于门诊或大部分社区获得性肺炎，来源于呼吸道感染，侵袭气道上皮细胞，这些患者往往需要细胞内浓度较高的药物如大环内酯类、喹诺酮类等。但另一些经血流播散感染的肺炎，例如肺炎(链)球菌性肺炎，则血浆浓度较高的药物可能也会有效。因此，将来经过更多的临床验证，达托霉素未尝不能用于这类患者。
针对不同类型的感染，指南推荐了不同的达托霉素剂量与疗程。在临床实践中，指南的推荐基础，是我们思考问题的起点，而不宜当作结论终点去盲目接受执行。要讲求道理，在药物治疗方面，即临床药理。