双靶点阿片类镇痛药的镇痛作用与临床应用
毛晓芳，王永祥
疼痛是一种组织损伤（实质或潜在）相关的不愉快的主观感觉和情感体验。在正常生理条件下，疼痛提供躯体收到威胁的报警信号，是不可缺少的一种生命保护功能。但在病理条件下，疼痛是大多数疾病具有的共同症状，往往与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起，给患者带来痛苦。根据病程长短及持续时间，疼痛又分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是一种新近产生并且持续时间较短的疼痛，通常与损伤或疾病有关，如创伤，术后疼痛等。而慢性疼痛则是持续较长时间（1至3个月以上）的疼痛，通常发生在组织损伤后长期不愈合，且病因不明确。慢性疼痛包括神经病理性疼痛、癌症疼痛、糖尿病疼痛，关节炎疼痛等。事实上，慢性疼痛不仅仅是一种症状，它本身也是一种疾病，是临床治疗的一大难题[1]。
治疗疼痛的药物主要包括阿片类药物、非甾体抗炎药、抗抑郁药和抗惊厥药等。自1986年起，WHO向全世界推行了癌症三阶梯镇痛法，根据患者疼痛的轻、中、重不等的程度分别选择第一、第二及第三阶梯的不同镇痛药物。第一阶梯是指对于轻、中度疼痛用药以非阿片类药物为主如非甾体抗炎镇痛药，第二阶梯是指对于中度疼痛且非阿片类药物治疗无效时，用药以可待因为代表的弱阿片类药物为主，而第三阶梯指重度疼痛或第二阶梯治疗无效者，用药则以吗啡为代表的强阿片类药物为主。非阿片类药物可增强阿片类药物的效果，针对疼痛性质不同各阶梯均可加以辅助药物以增强镇痛效果。
吗啡是临床上治疗中度至重度疼痛的金标准，主要通过激动μ-阿片受体（MOR）而产生强有力的镇痛作用，属于单靶点阿片类镇痛药，主要用于治疗伤害性急性疼痛和一部分慢性疼痛包括癌症疼痛。英国著名内科医师、近代临床医学奠基人Thomas Sydenham在300年前曾说过“在万能的上帝赐予人类减轻痛苦的所有补救措施中，没有一种药物能像鸦片那样普遍和如此有效”。单靶点MOR阿片类镇痛药还包括芬太尼、瑞芬太尼和羟考酮等。由于其镇痛效果强，在欧美镇痛药市场销售中独占鳌头。
吗啡虽然镇痛效果较好，但易引过度镇静、呼吸抑制和便秘等副作用，尤其长期使用吗啡容易产生镇痛耐受和痛觉过敏，需加大剂量用药，甚至有报道高达2000 mg/次，远远超出了吗啡产生正常镇痛作用所需的剂量。高剂量吗啡的应用导致不良反应进一步加重，甚至导致成瘾和死亡。在20世纪80～90年代，美国主流医学认为在慢性疼痛病人使用吗啡较少产生成瘾[2]，从而导致美国阿片类药物滥用。据美国疾病控制与预防中心数据，2014超过200万美国人口存在阿片类药物成瘾或滥用。来自Kaiser Family Foundation的统计也显示死于阿片类药物使用过量的人口从1999年的6000人上升至2014年的21000人，其死亡人数首次超过了长久居于第一的车祸意外死亡人数[3]。在阿片类药物日趋严重的情况下，美国总统特朗普在2017年宣布美国进入公共卫生紧急状态。
相对于美国疼痛界使用的药物，在中国镇痛药物的使用则有较大的不同。受第一次及第二次鸦片战争的影响，中国人对阿片成瘾有着强烈的记忆和负性情绪。随着1949年新中国的诞生，彻底摧毁了阿片类毒品贩运和药物滥用（尽管自20世纪80年代以来，以苯丙胺为代表的毒品应用有所增加）。在中国政府强烈打击制毒、贩毒和吸毒，及社会、法律、医生、病人和病人家属主导的“疼痛用吗啡治疗会上瘾”理念的影响下，中国疼痛界广泛采用抗炎镇痛药和中草药，较少使用阿片类药物。在阿片类镇痛药的选择上，中美也存在着明显的差异，美国疼痛界主要选择单靶点MOR激动药，如吗啡、芬太尼等强效镇痛药；但在中国，疼痛界医师则倾向于选择成瘾性较低的双靶点阿片类药物，如地佐辛和布托啡诺等[4-6]，因此，国人人均单靶点阿片类药物的使用剂量远低于欧美国家的人均使用量。
阿片受体，分为4种不同亚型，在动物模型和人类中有明确镇痛效果的3种经典阿片受体亚型分别为MOR，δ-阿片受体（DOR）和κ-阿片受体（KOR）。而阿片受体家族的第4个成员，伤害感受肽或孤啡肽FQ受体（NOPR）也于1994年被发现[7]。在生理条件下，MOR、KOR、DOR和NOPR可被内源性阿片肽激动，包括脑非肽、β-内啡肽、强啡肽和endomorphin[8-9]。MOR在介导镇痛的同时，也介导海洛因等毒品以及处方阿片类药物的欣快感[8]，呼吸抑制和胃肠蠕动减慢等毒副作用。KOR、DOR和NOPR也可介导温和的镇痛作用，主要表现在抑制炎性疼痛、内脏疼痛和神经病理性疼痛。激动这些阿片受体亚型产生较MOR为少的副作用，包括较少的胃肠道反应、呼吸抑制作用以及镇痛耐受和成瘾性[10-11]。更为重要的，激动这些阿片受体亚型可在一定程度上增强MOR镇痛作用（包括增加镇痛作用谱），降低MOR激动所引起的不良反应如胃肠道反应、呼吸抑制作用以及镇痛耐受和成瘾性[10,12-13]。
双靶点阿片类镇痛药是指一个药物分子同时激动MOR和激动/拮抗其他阿片受体亚型或其他镇痛靶点，旨在利用所谓的“MOR阿片节约效应”，维持或增强MOR镇痛效应，同时还能降低或改善MOR所产生的不良反应。因此，近年来较多研发针对阿片受体亚型的双靶点阿片镇痛药物。在阿片受体亚型中，多采用以MOR为主镇痛靶点，同时结合激动KOR、DOR和NOPR。目前在临床使用的MOR-KOR有布托啡诺[14]等，而MOR-DOR和MOR-NOPR阿片类药物如LP1、丁丙诺啡、BU08028和cebranopa dol仍在研发中[11,13,15]。
双靶点镇痛策略也应用于激动MOR和同时影响非阿片受体的镇痛靶点活性。如MOR-NK1R阿片类药物AA3052，是通过激动MOR和阻滞NK-1 (neurokinin 1)受体产生镇痛作用，并能抑制阿片类药物引起的镇痛耐受[16]。MOR-norepinephrine reuptake inhibition去甲肾上腺素重摄取抑制（NRI）类阿片镇痛药也是双靶点镇痛药研究的热门。他喷他多（tapentadol）作为MOR-NRI类阿片镇痛药的代表，是近30年来美国FDA 批准的首个阿片类药物的新分子，其镇痛效应是完全通过激动MOR和NRI的双重作用发挥镇痛[17-19]。有趣的是，在中国临床被广泛使用的地佐辛(dezocine)最近被证明是第一个MOR-NRI类阿片镇痛药。地佐辛于1990年和2009年分别在美国（但2000年撤回）和中国上市治疗急性和围术期疼痛[20]。由于其镇痛活性高、较少有呼吸抑制、便秘、镇痛耐受和成瘾不良反应等原因，地佐辛注射制剂在中国被广泛用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并开始用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。地佐辛是喷他佐辛的结构类似物，过去同喷他佐辛一样划分为阿片受体激动/拮抗药，认为其镇痛作用是由部分激动（部分拮抗）MOR和激动KOR作用所介导[21-22]。但是我们最近对地佐辛的镇痛作用进行了重新评价，发现地佐辛镇痛作用系由激动脊髓MOR和抑制去甲肾上腺素重摄取介导，而与其他作用机制无关。我们还进一步发现，地佐辛产生较吗啡为低的镇痛耐受性，与其抑制去甲肾上腺素重摄取作用有关[6]。
布托啡诺(butorphanol)于1978年由Bristol-Myers合成，随后在多个国家包括中国上市（2004）用于治疗疼痛[4]。作为强效广谱镇痛药，布托啡诺在临床上主要用于中度至重度疼痛，如围术期和ICU的急性疼痛、内脏疼痛、癌症及神经病理性引起的慢性疼痛等。肠外给予（通常是肌内注射）布托啡诺的镇痛效力是吗啡的3.5到7倍，是喷他佐辛效力的约20倍[23]。肌内注射布托啡诺约0.5至1 h达最大效应，持续时间与吗啡相似，通常约3至4 h[24]。此外，布托啡诺镇痛作用有一定的性别差异，在女性病人镇痛作用较强[25]，因此可较好用于妇产科镇痛。
布托啡诺同时作用于MOR和KOR活性，但对DOR几无活性[26-29]。研究显示，在MOR敲除的小鼠中，布托啡诺对热刺激和机械刺激引起的急性疼痛的镇痛作用几乎消失，而对内脏化学刺激引起的疼痛仍有部分镇痛作用[29]。另一小鼠热辐射甩尾实验表明，MOR选择性拮抗剂几乎完全阻滞布托啡诺的镇痛作用[5]。这些研究结果表明MOR和KOR在布托啡诺的镇痛作用中均有所贡献。
激动KOR不仅部分介导布托啡诺的镇痛作用，更重要的是可降低其因MOR激动所产生的不良反应。文献报道，与其他阿片类药物一样，应用布托啡诺亦可发生呼吸抑制，但仅为吗啡的1/5。不仅如此，布托啡诺抑制呼吸反应或出现封顶效应，因而其剂量增加仅延长其呼吸抑制时间，并不加深呼吸抑制深度[23,30]。布托啡诺对胃肠动力影响也较吗啡轻微，较少引起术后恶心和呕吐的症状和便秘[12,24]。布托啡诺与吗啡和芬太尼相反，几乎不引起瘙痒，还可有效缓解吗啡和芬太尼所引起的瘙痒[12]。此外，尽管布托啡诺本身也可产生躯体依赖，但动物模型和一些志愿者的研究表明，布托啡诺产生的依赖性可能低于传统阿片类药物[31-32]。
综上所述，在面对美国阿片类药物流行的严峻情形下，中国临床疼痛界采用了不同的治疗策略，包括广泛使用抗炎性镇痛药及无成瘾性的镇痛中草药[33-34]，同时选择使用不良反应（包括成瘾性）较低的双靶点阿片类镇痛药物如地佐辛和布托啡诺，为中国医疗市场几无阿片类药物成瘾现象做出了重要贡献。今后我们需要进行更多的药理尤其临床药理研究，进一步阐明双靶点阿片类镇痛药机制、特点和适应症，为它们在临床的合理应用提供生物学基础。
[1] Lawson SN. Phenotype and function of somatic primary afferent nociceptive neurones with C-, Adelta- or Aalpha/beta-fibres[J]. Experimental physiology, 2002, 87(2):239-244.
[2] Joranson DE, Ryan KM, Gilson AM,et al. (2000) Trends in medical use and abuse of opioid analgesics[J]. Jama,2000, 283 (13):1710-1714.
[3] Miller G. Pot and pain[J]. Science (New York, NY) ,2016,354:566-568.
[4] Heel RC, Brogden RN, Speight TM,et al. Butorphanol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy[J]. Drugs,1978, 16(6):473-505.
[5] Garner HR, Burke TF, Lawhorn CD,et al. Butorphanol-mediated antinociception in mice: partial agonist effects and mu receptor involvement[J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1997,282(3):1253-1261.
[6] Wang YX, Mao XF, Li TF, et al. Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal mu-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition[J]. Scientific reports ,2017,7:43137.
[7] Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, et al. ORL1, a novel member of the opioid receptor family. Cloning, functional expression and localization[J]. FEBS letters ,1994,341(1):33-38.
[8] Stevens CW. Bioinformatics and evolution of vertebrate nociceptin and opioid receptors[J]. Vitamins and hormones,2015, 97:57-94.
[9] Darcq E, Kieffer BL. Opioid receptors: drivers to addiction?[J]. Nature reviews Neuroscience,2018,19(8)499-514.
[10] Chiou LC, Liao YY, Fan PC, et al. (2007) Nociceptin/orphanin FQ peptide receptors: pharmacology and clinical implications[J]. Current drug targets,2007, 8(1):117-135.
[11] Gunther T, Dasgupta P, Mann A, ,et al. Targeting multiple opioid receptors - improved analgesics with reduced side effects? [J]. British journal of pharmacology, 2018, 175(14):2857-2868.
[12] Du BX, Song ZM, Wang K, et al. Butorphanol prevents morphine-induced pruritus without increasing pain and other side effects: a systematic review of randomized controlled trials[J]. Canadian journal of anaesthesia ,2013,60(9):907-917.
[13] Linz K, Schroder W, Frosch S, et al. Opioid-type Respiratory Depressant Side Effects of Cebranopadol in Rats Are Limited by Its Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptor Agonist Activity[J]. Anesthesiology,2017,126(4):708-715.
[14] Pachter IJ, Evens RP. Butorphanol[J]. Drug and alcohol dependence, 1985, 14(3):325-338.
[15] Cremeans CM, Gruley E, Kyle DJ, et al. Roles of mu-opioid receptors and nociceptin/orphanin FQ peptide receptors in buprenorphine-induced physiological responses in primates[J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2012,343(1):72-81.
[16] Kowalczyk A, Kleczkowska P, Rekawek M, et al. Biological evaluation and molecular docking studies of AA3052, a compound containing a mu-selective opioid peptide agonist DALDA and d-Phe-Phe-d-Phe-Leu-Leu-NH2, a substance P analogue[J]. European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences,2016,93:11-20.
[17] Bee LA, Bannister K, Rahman W, et al. Mu-opioid and noradrenergic alpha(2)-adrenoceptor contributions to the effects of tapentadol on spinal electrophysiological measures of nociception in nerve-injured rats[J]. Pain ,2011,152(1):131-139.
[18] Afilalo M, Morlion B. Efficacy of tapentadol ER for managing moderate to severe chronic pain[J]. Pain physician, 2013,16(1):27-40.
[19] Tzschentke TM, Christoph T, Kogel BY. The mu-opioid receptor agonist/noradrenaline reuptake inhibition (MOR-NRI) concept in analgesia: the case of tapentadol[J]. CNS drugs, 2014,28(4):319-329.
[20] Zhou X, Zhang C, Wang M, Yu L, Yan M (2015) Dezocine for Preventing Postoperative Pain: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PloS one，2010:e0136091.
[21] Malis JL, Rosenthale ME, Gluckman MI. Animal pharmacology of Wy-16,225, a new analgesic agent[J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics,1975,194(3):488-498.
[22] Fragen RJ, Caldwell N. Comparison of dezocine (WY 16, 225) and meperidine as postoperative analgesics[J]. Anesthesia and analgesia,1978,57(5):563-566.
[23] Hoskin PJ, Hanks GW. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states[J]. Drugs, 1991,41(3):326-344.
[24] Parikh GP, Veena SR, Vora K, et al. Comparison of epidural butorphanol versus epidural morphine in postoperative pain relief[J]. Middle East J Anaesthesiol,2014,22(4):371-376.
[25] Gear RW, Miaskowski C, Gordon NC, et al. Kappa-opioids produce significantly greater analgesia in women than in men[J]. Nature medicine, 1996,2(11):1248-1250.
[26] Chang KJ, Hazum E, Cuatrecasas P. Novel opiate binding sites selective for benzomorphan drugs[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1981,78(7):4141-4145.
[27] Horan PJ, Ho IK. Comparative pharmacological and biochemical studies between butorphanol and morphine[J]. Pharmacology,biochemistry,and behavior, 1989,34(4):847-854.
[28] Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, et al. Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors[J]. BMC neuroscience, 2002,3(1):19-19.
[29] Ide S, Minami M, Ishihara K, et al. Abolished thermal and mechanical antinociception but retained visceral chemical antinociception induced by butorphanol in mu-opioid receptor knockout mice[J]. Neuropharmacology, 2008, 54(8):1182-1188.
[30] Kallos T, Caruso FS. Respiratory effects of butorphanol and pethidine[J]. Anaesthesia, 1979,34(7):633-637.
[31] Pircio AW, Gylys JA, Cavanagh RL, et al. The pharmacology of butorphanol, a 3,14-dihydroxymorphinan narcotic antagonist analgesic[J]. Archives internationales de pharmacodynamie et de therapie, 1976,220(2):231-257.
[32] Greenwald MK, Stitzer ML. Butorphanol agonist effects and acute physical dependence in opioid abusers: comparison with morphine[J]. Drug and alcohol dependence, 1998,53(1):17-30.
[33] Li TF, Fan H, Wang YX. Aconitum-derived bulleyaconitine A exhibits antihypersensitivity through direct stimulating dynorphin A expression in spinal microglia[J]. Pain,2016,17(5): 530-548.
[34] Zhu B, Gong N, Fan H, et al. Lamiophlomis rotata, an orally available Tibetan herbal painkiller, specifically reduces pain hypersensitivity through the activation of the spinal glucagon-like peptide-1 receptors[J]. Anesthesiology,2014,121(4): 835-851.