盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药的稳定性考察
袁晓晓，宋慧，相晓伟
对于恶性肿瘤患者来说，肿瘤药物的使用对人体增殖旺盛的细胞都有一定的影响，如骨髓造血功能、肝、肾、心、肺功能以及机体的免疫功能，还有常见的胃肠道反应[1] 。这些影响往往会造成患者睡眠不安、食欲低下、全身极度疲乏，从而加剧病情的恶化[2]。另外，疼痛也是恶性肿瘤患者最为常见的并发症之一，阿片类药物的长期使用会产生头晕、谵妄、呼吸抑制等副反应的发生[3]。右美托咪定（Dexmedetomidine）是一种高选择性α2受体激动药，具有镇静、镇痛和抗交感作用[4]，对谵妄的发生有一定的预防作用。右美托咪定联合阿片类药物用于肿瘤患者的镇痛可以减少阿片类药物的用量，协同增强镇痛作用以及减少副反应的发生。右美托咪定还可通过作用于脑干蓝斑产生拟自然非动眼睡眠，且在镇静过程中可随时唤醒，使用该药需配合医护人员的要求，加强与家人的联系，提高癌痛患者的生活质量[5]。研究表明，静脉泵注右美托咪定可有效降低患者的应激反应，改善患者免疫功能[6]。有研究显示，在我国，消化道癌症发病负担严重，乳腺癌的发病率近年来也显著增加[7]。然而目前尚无右美托咪定与肿瘤药物配伍稳定性的研究。本文拟考察盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时的稳定性，以期为临床合理用药提供依据。
LTQ XL线性离子阱液质联用仪(Thermo Fisher)，配以电喷雾离子源（ESI源）；HPLC 包括双三元低压泵、二极管阵列检测器（DAD）、自动进样器和柱温箱；Waters ACQUITY UPLC HSS T3柱( 2.1 mm× 50 mm，1.8 µm,)；Seven multi酸度计（瑞士梅特勒·托利多公司）；GWJ-4 不溶性微粒检测仪（天津市天大天发科技有限公司）。
盐酸右美托咪定注射液(艾贝宁，规格：2 ml : 200 μg（按右美托咪定计），江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：16072032)；注射用奥沙利铂（艾恒，规格：50mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：16072416）；盐酸伊立替康注射液（艾力，规格：5 ml : 100 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：16051938）；0.9%氯化钠注射液（规格：250ml×0.9%，辰欣药业股份有限公司，批号：1612072708）；5%葡萄糖注射液（规格：250ml×5%，辰欣药业股份有限公司，批号：1612062829）；苯二甲酸盐标准缓冲液；磷酸盐标准缓冲液；乙腈（Merk公司）；纯化水（自制）。
方案1配制步骤：在室温条件下，将1瓶250 ml的5%葡萄糖注射液取出10 ml舍弃，再取出约125 ml溶液，依次将5支注射用奥沙利铂溶解后，混匀，同5支盐酸右美托咪定注射液一并转移到5%葡萄糖注射液中，混匀，作为方案1供试液（不溶性微粒检查专用）。再取1瓶250 ml的5%葡萄糖注射液，同法制得方案1的另一份供试液（供除不溶性微粒外的其他检测项目用）。
方案2配制步骤：在室温条件下，将1瓶250ml的0.9%氯化钠注射液取出10ml舍弃，取7支盐酸伊立替康注射液和同5支盐酸右美托咪定注射液一并转移到0.9%氯化钠注射液中，混匀，作为方案2供试液（不溶性微粒检查专用）。再取1瓶250ml的0.9%氯化钠注射液，同法制得方案2的另一份供试液（除不溶性微粒外的其他检测项目用）。
2种方案考察时限见表1。
| 表1 考察时限 | |||||||||
| 方案 | 考察时限 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0h | 0.5h | 1h | 1.5h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | |
| 方案1 | √ | √ | √ | N/A | √ | √ | √ | N/A | √ |
| 方案2 | √ | √ | √ | √ | √ | √ | N/A | √ | N/A |
按2种用药方案混合，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样，观察配伍溶液的澄清度。
分别用苯二甲酸盐标准缓冲液（25℃ pH值为4.01）和磷酸盐标准缓冲液（25℃ pH值为6.86）测定pH值，校正仪器。然后按2种用药方案混合，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样10 ml，每份样品测定2次，取pH平均值。
按2种用药方案混合，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样（小心翻转，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样瓶），再将供试品溶液倒入取样瓶中，采用光阻法检查，记录每ml溶液中所含的10μm以上和25 μm以上微粒数，每份样品测定3次，取平均值（标准规定：每1 ml中含l0 μm以上的微粒不得超过25粒，含25 μm以上的微粒不得超过3粒）。
离子阱质谱具有高灵敏度、高选择性和能提供多级质谱信息的特点，是定性分析和结构鉴定工作中有力的手段，因此用它来监控配伍溶液，检测有无新的质荷比，即有没有新的物质生成，来判断两个药物混合后有无相互作用。
液相条件： 0.1%甲酸水-0.1%甲酸乙腈（0%～90%梯度）洗脱15 min，0.3 ml /min；柱温：室温，进样量：10 μl。
质谱条件：ESI源；源电压（KV）：5.0；鞘气流速（arb）：40；辅助气流速（arb）：10；毛细管电压（V）：35；毛细管温度（℃）：300；管透镜补偿电压（V）：110；正离子扫描模式；扫描范围：100～2000。
首先取盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液适量，分别依法进质谱测定。然后按2种用药方案混合，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样，进行质谱检测。
性状检查结果见表2。
| 表 2 性状检查结果 | ||
| 时间 | 方案1 | 方案2 |
|---|---|---|
| 0h | 无色澄明液体 | 淡黄色澄明液体 |
| 0.5h | 无色澄明液体 | 淡黄色澄明液体 |
| 1h | 无色澄明液体 | 淡黄色澄明液体 |
| 1.5h | N/A | 淡黄色澄明液体 |
| 2h | 无色澄明液体 | N/A |
| 4h | 无色澄明液体 | 淡黄色澄明液体 |
| 6h | 无色澄明液体 | N/A |
| 8h | N/A | 淡黄色澄明液体 |
| 10h | 无色澄明液体 | N/A |
由表 2可以看出，按2种用药方案混合后，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样观察，方案1在各时间点的配伍溶液均为无色澄明液体，方案2在各时间点的配伍溶液均为淡黄色澄明液体。说明盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时，在表2中规定的时间内，其性状均符合规定。
pH值测定结果见表3。
| 表 3 pH值测定结果 | ||
| 时间 | 方案1 | 方案2 |
|---|---|---|
| 0h | 4.9 | 3.8 |
| 0.5h | 4.9 | 3.7 |
| 1h | 4.9 | 3.7 |
| 1.5h | N/A | 3.7 |
| 2h | 4.9 | N/A |
| 4h | 4.9 | 3.7 |
| 6h | 4.9 | N/A |
| 8h | N/A | 4.7 |
| 10h | 4.9 | N/A |
由表3可以看出，按2种用药方案混合后，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样，方案1各样品的pH值均为4.9，方案2各样品的pH值在3.7～4.7之间。说明盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时，在表3中规定的时间内， pH值稳定。
渗透压摩尔浓度测定结果见表4。
| 表 4 渗透压摩尔浓度测定结果 | ||
| 时间 | 方案1 | 方案2 |
|---|---|---|
| 0h | 330 | 322 |
| 0.5h | N/A | 322 |
| 1h | 331 | 322 |
| 1.5h | N/A | N/A |
| 2h | 330 | N/A |
| 4h | 330 | 322 |
| 6h | 329 | N/A |
| 8h | N/A | 322 |
| 10h | 329 | N/A |
由表 4可以看出，按2种用药方案混合后，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样，方案1各样品的渗透压摩尔浓度为329～331（0～10 h），方案2各样品的渗透压摩尔浓度均为322（0～8 h）。说明盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时，在表4中规定的时间内，渗透压摩尔浓度值稳定。
不溶性微粒检查结果见表5。
| 表 5 不溶性微粒检查结果 | |||
| 时间 | 微粒大小 | 方案1 | 方案2 |
|---|---|---|---|
| 0h | 10μm | 15.3 | 11.5 |
| 25μm | 1.3 | 1.4 | |
| 0.5h | 10μm | N/A | 11.6 |
| 25μm | N/A | 1.5 | |
| 1h | 10μm | 14.5 | 12.0 |
| 25μm | 1.2 | 2.0 | |
| 1.5h | 10μm | N/A | N/A |
| 25μm | N/A | N/A | |
| 2h | 10μm | 16.7 | N/A |
| 25μm | 1.5 | N/A | |
| 4h | 10μm | 15.6 | 13.2 |
| 25μm | 1.4 | 2.2 | |
| 6h | 10μm | 14.5 | N/A |
| 25μm | 1.0 | N/A | |
| 8h | 10μm | N/A | 12.5 |
| 25μm | N/A | 1.8 | |
| 0.5h | 10μm | 15.8 | N/A |
| 25μm | 1.2 | N/A | |
由表5可以看出，按2种用药方案混合后，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样进行不溶性微粒检查，方案1所得样品的不溶性微粒不符合规定，方案1和方案2所得样品的不溶性微粒符合规定，具体结果见表5（标准规定：每1 ml中含l0 μm以上的微粒不得过25粒，含25 μm以上的微粒不得过3粒）。说明盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时，在表5中规定的时间内，不溶性微粒检查符合规定。
3种注射液活性成分（API）的质谱测试结果见表6。
按用药方案1，盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂联合使用，结果见表6，同样未见新的物质生成，两个药物混合后无相互作用。按用药方案2，盐酸右美托咪定注射液与盐酸伊立替康注射液联合使用，结果见表6、表7，也同样未见新的物质生成。
| 表6 API质谱检测结果 | |
| 样品 | 质荷比 (m/z） |
|---|---|
| 盐酸右美托咪定 | 201.1 |
| 奥沙利铂 | 398.2,795.1，1192.1,1400.0,1589.1 |
| 盐酸伊立替康 | 587.4 |
| 表7 质谱检测结果（m/z） | ||
| 时间 | 方案1 | 方案2 |
|---|---|---|
| 0h | 201.1,398.1,795.0，1192.0,1400.0,1589.1 | 201.1,587.4 |
| 0.5h | 201.1,398.2,795.1，1192.1,1400.1,1589.1 | 201.1,587.5 |
| 1h | 201.1,398.2,795.1，1192.1,1400.4,1589.1 | 201.1,587.4 |
| 1.5h | N/A | 201.1,587.4 |
| 2h | 201.1,398.2,795.1，1192.1,1400.4,1589.1 | 201.1,587.5 |
| 4h | 201.1,398.2,795.2，1192.2,1400.5,1589.1 | 201.1,587.5 |
| 6h | 201.1,398.2,795.2，1192.2,1399.4.,1590.1 | N/A |
| 8h | N/A | 201.1,587.5 |
| 10h | 201.1,398.2,795.2，1192.2,1399.5,1589.2 | N/A |
为探索α2受体激动药盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液配伍用药的稳定性，为研究右美托咪定与肿瘤药物联合用于癌症患者镇痛的可行性提供参考，笔者考察盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液联合用药时的稳定性。对2种用药方案按“2.2”项“考察时限”要求进行性状、pH值、不溶性微粒、渗透压摩尔浓度检查和质谱定性检测。试验结果显示：按用药方案1和方案2配伍，分别按“2.2”项“考察时限”要求取样进行性状、pH值、不溶性微粒检查、渗透压摩尔浓度检查，均未出现异常，符合要求；质谱按“2.2”项“考察时限”要求监测，均没有新的物质生成，即2种用药方案中的两种药物彼此没有发生相互作用，稳定性好。可见盐酸右美托咪定注射液与注射用奥沙利铂、盐酸伊立替康注射液用药方案是安全、合理和可行的。
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