关于宫颈癌疫苗的七个问题
曾力楠，杨冬林随着九价疫苗在中国内地上市，关于宫颈癌疫苗接种的问题再次引起了广泛关注。作为药师，经常会接到相关咨询：
我需要接种宫颈癌疫苗吗？
接种疫苗，就不会患宫颈癌了吗？
我之前已接种了二价疫苗，是否还需要接种九价疫苗？
打了一针疫苗缺货不能按时打第二针会不会无效？
针对这些问题，来看看药师的解答吧！
宫颈癌疫苗是针对人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的疫苗。
HPV是一类常见的生殖道感染病毒，目前已发现约200个亚型。低危型HPV（主要是HPV6/11）可引起生殖器疣等良性病变，而12种高危型HPV（HPV 16 / 18/ 31/ 33/ 35/ 39/ 45/ 51/ 52/ 56/ 58/ 59）的持续感染则与人类肿瘤的发生密切相关[1]——是宫颈癌发生的最重要因素，此外还可导致肛门癌、阴道癌和阴茎癌等。在我国，HPV感染所致肿瘤约占所有女性肿瘤患者的5.4%，男性肿瘤患者的0.5%[2]。
但值得注意的是，并非感染了HPV就会致癌。大部分的HPV感染无症状，且会在数月到2年内被机体免疫系统清除。仅5%-10%的慢性持续高危型HPV感染才可能发展为癌症，而这通常需要10-20年。因此，预防HPV的感染是预防生殖道肿瘤尤其是宫颈癌发生的有效手段！
现有的3种疫苗分别为二价、四价和九价宫颈癌疫苗，均已在国内上市。其作用机制是将不同亚型HPV的L1蛋白组装成的病毒样颗粒(Virus-like particles，VLP)注入体内，VLP具有与HPV颗粒相同的形态结构与免疫原性，可诱导机体产生相应抗体，在病毒侵入时能够及时中和、清除病毒，从而预防相应亚型的HPV感染。但VLP不含病毒基因组DNA，不具有感染性。疫苗的价数代表了疫苗可预防的病毒亚型数，表1列出了疫苗针对亚型，其中HPV16/18型可致约70%的宫颈癌，HPV6/11导致约90%的生殖器疣。
| 疫苗 | 二价疫苗 | 四价疫苗 | 九价疫苗 |
|---|---|---|---|
| 针对的HPV亚型 | HPV-16、HPV-18 | HPV-16、HPV-18、HPV-6、HPV-11 | HPV-16、HPV-18、HPV-6、HPV-11、HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52、HPV-58 |
| 接种时间 | 第0、1和6个月 | 第0、2和6个月 | 第0、2和6个月 |
| 相对价格 | 3剂约1800元 | 3剂约2400元 | 3剂约4000元 |
临床研究显示：三种疫苗均具有良好的免疫原性，接种疫苗可得到比自然感染后更强的保护效力[3]。其中接种二价疫苗诱导出的针对HPV16型和18型的抗体分别是四价疫苗的2.3-4.8倍和6.8-9.1倍，且在5年后抗体反应也更强，但是尚不清楚更高的血清抗体滴度是否影响免疫保护的程度和持续时间[3]。
临床试验与上市后随访研究均显示：在既往未曾感染过HPV的人群中，三种疫苗对于各自覆盖HPV亚型所致病变（持续感染、宫颈癌前病变及癌，阴道、外阴癌前病变及癌）均具有预防作用。四价疫苗还可预防90%-100%的HPV6/11引起的男性阴茎、肛周及外阴的尖锐湿疣；九价疫苗除具有与四价疫苗相当的对HPV6/11/16/18持续感染及相关病变的预防作用外，还能预防约97%的由HPV31/33/45/52/58引起的宫颈、外阴及阴道部位的高度癌前病变和癌[3-4]。
此外，对于疫苗未覆盖的HPV亚型所致病变，二价与四价疫苗显示出一定的交叉保护作用。二价疫苗对任意HPV亚型引起的中、重度宫颈上皮内瘤样病变及癌变均有64.9%-93.2%的保护率，其中对HPV33/31/52交叉保护效果最为显著[4-6]。
接种疫苗后常见不良反应为：注射局部的疼痛、发红、肿胀，及头痛、发热、恶心、头晕和全身乏力，但均可自行缓解[7]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2017年发布《Human papillomavirus vaccines: WHO position paper》指出“WHO全球疫苗安全咨询委员会声明HPV疫苗仍利大于弊。虽然个案报告指出HPV疫苗有害，但无生物学和流行病学证据”[7]。
需要注意的是，跟其他疫苗一样，接种HPV疫苗后可能会发生晕厥，恢复时可伴有短暂的视觉障碍、感觉异常和强直性肢体动作，青少年更易发生。这些不良反应并非HPV疫苗特有[8]。为避免晕厥后的意外事件发生，建议接种后15分钟内，保持安全的坐姿或仰卧位。
首先推荐年轻女性（9-26岁）接种，最佳接种时机为初次性行为前[7]。因为这一群体接种疫苗后能够获得最大的保护作用，让疫苗发挥最大价值。性行为与年龄增长均可导致疫苗预防作用减弱，而性行为影响更大。已有性行为意味着可能已感染某个亚型的HPV。疫苗无法清除已经发生的HPV感染，从而丧失保护作用。随着年龄增长，机体对疫苗的反应能力降低。研究显示：3种疫苗覆盖的所有HPV亚型抗体几何均数滴度(geometric mean titers,GMT)在9-15岁女性中通常是16-26岁女性的2倍[7]。高龄人群（26岁以上），虽不推荐常规接种，但对于尚无性行为或性伴侣固定者，接种疫苗也可获益[9]。
男性接种可获得对于肛门癌、口咽癌等的直接保护作用，对同性性行为者获益较大[9]，但绝对获益不及女性。目前国内批准适应人群尚未纳入男性，但在资源丰富的情况下，年轻男性可选择接种。
目前尚无宫颈癌疫苗对于妊娠和哺乳期人群安全性的相关数据。暂不推荐妊娠期妇女接种，但若接种后才发现怀孕，应推迟后续接种时间。
若已接种二价或四价疫苗，机体便已获得良好的病毒抵抗力，再次接种九价疫苗可能会有些许获益，但是考虑到相对增高的不良反应风险，不推荐重复接种。特别是在12个月内接种过四价疫苗者，不得再次接种九价疫苗[10]。已经接种一剂或两剂二价或四价疫苗者，建议尽量按原接种疫苗完成系列接种。
若超过了第二剂或第三剂的接种时间，无论多久，均可继续完成后续接种，不需要重新开始系列接种。15岁以下接种者，只需接种两剂便可达到三剂的效果。
但应注意，不能早于第二剂、第三剂的原计划接种时间，完成接种。若已提前接种，需增补一剂。
接种宫颈癌疫苗后，并不意味着完全没有患宫颈癌的可能。原因有三点：第一，疫苗的保护不是永久的，尚缺乏足够的宫颈癌疫苗长期随访研究。目前，随访时间最长的研究显示：对四价疫苗接种10年后，仍具保护作用[11-12]。第二，疫苗未覆盖所有的高危型HPV。即使是九价疫苗，也仍只能覆盖90%的宫颈癌。虽然，疫苗对不同HPV亚型存在交叉保护作用，但交叉保护作用会随时间而逐渐减弱[3]。第三，自身的免疫能力是决定疾病发展的另一关键因素。因此，接种疫苗后并不意味着100%安全，仍需定期筛查，及早发现及早干预。
总而言之，成功的HPV疫苗接种为全球女性提供了一顶强有力的保护伞，让广大女性免于宫颈癌的威胁，但疫苗并非万能，只有尽力规避危险因素，才能离癌症更远。
[1] International Human Papillomavirus Reference Center. Human papillomavirus reference clones [EB/OL] [2018-01-25]. http://www.hpvcenter.se/html/refclones.htm.
[2] de Martel C, Plummer M, Vignat J, et al. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type[J].Int J Cancer, 2017,141(4):664-670.
[3] Joura EA，Giuliano AR，Iversen OE，et al．A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J].N Engl J Med,2015.372(8):711-723.
[4] Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial[J].Lancet Oncol, 2012,13(1):89-99.
[5] Cameron RL，Kavanagh K，Pan J，et al．HumaJl papillomavirus prevalence and herd immunitv after introduction of vaccination progmm，Scotland，2009-2013 lJ]．Emerg Infect Dis，2016，22(1)：56-64．
[6] 程浩.预防性人乳头瘤病毒疫苗的新进展[J]. 中华皮肤科杂志，2017,50（1）：855-858
[7] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2017,92(19):241-268.
[8] European Medicines Agency．Cervarix，INN-Human Papillomavirus Vaccine［Type 16， 18］［EB /OL］ [2016-08-18]． http: / /www． ema． europa． eu /． ． ． /en_GB /document_library /EPAＲ_-_Product_ Information /human /000721 /WC500024632． pdf．
[9] Kim DK, Riley LE, Hunter P. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older - United States, 2018[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018, 67:158.
[10] Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males[J]. N Engl J Med, 2011, 364:401.
[11] Merk Co，Inc．GARDSIL 9 ( Human Papillomavirus 9-valent Vaccine，Recombinant) ［EB /OL］.http: / /www．merck．com /product /usa /pi_ circulars/ g / gardasil _9 / gardasil _9 pi.Pdf.
[12] Das R. Effectiveness, immunogenicity, and safety of Gardasil™ in pre-adolescents and adolescents-10 years of follow-up[C].EUROGIN,2016.