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利伐沙班是一种直接抑制因子Xa的新型口服抗凝药（NOACs），通过抑制凝血因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，与传统口服抗凝药华法林相比，NOACs具有药动学稳定、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用较少，药物安全性良好等优点。本期内容我们将从利伐沙班的正确服用方式出发，结合利伐沙班的药学常识，使您知道在服用利伐沙班期间的注意事项。

利伐沙班的适用人群与剂量^[1]

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成(VTE)：推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。

• 对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。
• 对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。

用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险：

时间	剂量方案	最大日剂量
第1-21天	15mg 每日2次	30mg
第22天及以后	20mg 每日1次	20mg

用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险：推荐剂量是20mg，每日1次，该剂量同时也是最大推荐剂量；对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日1次。

利伐沙班的禁忌证/哪些人不能服用利伐沙班？^[1]

• 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者；
• 有临床明显活动性出血的患者；
• 具有大出血显著风险的病灶或病情；
• 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者；
• 孕妇及哺乳期妇女；
• CrCl<15ml/min^[1-3]；
• 血小板<20*10⁹/L^[3]。

利伐沙班的服用时间^[1]

• 利伐沙班10mg可以与食物同服，也可以单独服用，不影响生物利用度；
• 利伐沙班15mg或20mg应该与食物同服，以保证较高的生物利用度。
• 建议最好每天固定同一个时间服用（最好与晚饭一起）。

使用利伐沙班抗凝治疗，出现漏服或服药过量如何处理^[1,4]？

剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误，建议按照如下处理：

剂量错误	应对措施
漏服	预防VTE 非瓣膜性房颤	漏服≤12h，补服； 漏服＞12h，直接跳过本次剂量，按医嘱照常每日1次服用
	治疗DVT	如果在15mg每日2次治疗期间（第1-21天）发生漏服，应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班，次日按医嘱照常每日2次服用； 如果在20mg每日1次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，漏服≤12h，补服；漏服>12h，直接跳过本次剂量，按医嘱照常每日1次服用
双倍剂量	次日正常服用
忘了是否吃过	服用当日剂量，次日按原计划服用
药物过量	可考虑使用活性炭减少其吸收；住院监测，如发生出血，参照出血处理原则

*为了避免患者出现剂量错误，可建议使用分药盒。

是否需要对利伐沙班进行常规凝血监测^[1,4]？

• 服用利伐沙班一般不需常规监测抗凝活性。但在某些情况下，如重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等，可测定抗Ⅹa因子活性或敏感性试剂测定凝血酶原时间（PT）评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险，测定时应注明采血时间。服药2-4h测为峰浓度，而下次服药前测为谷浓度，根据临床情况选择恰当采血时间。

利伐沙班在特殊情况下的使用

• 建议最好每天固定同一个时间服用（最好与晚饭一起）。
如患者需要进行手术，应如何管理围术期利伐沙班的使用 ^[4,5]？
• 手术前需根据手术出血风险确定是否停药

不需要停止抗凝药
牙科手术
拔牙1-3颗，牙周手术，脓肿切开术，植入牙
眼科
白内障或青光眼手术
内镜检查，无需开刀
浅表手术（如脓肿切除术，小面积皮肤切除……）
低出血风险手术
内镜活检
前列腺或膀胱活检
室上速的电生理检查或射频消融（包括经穿间隔途径左侧消融）
血管造影
起搏器或植入式心脏除颤器植入（解剖复杂除外，比如先天性心脏病）
高出血风险手术
复杂的左侧消融（肺静脉隔离；VT消融）
椎管或硬膜外麻醉；椎间盘突出穿刺
胸部、腹部或大的整形外科手术
肝脏活检，经尿道电切术，肾脏活检

• 根据手术出血风险及肾功能确定停药时间

患者手术前利伐沙班停用时间
手术出血风险	低风险	高风险
CrCl≥80 ml/min	≥24h	≥48h
CrCl 50-80 ml/min	≥24h	≥48h
CrCl 30-50 ml/min	≥24h	≥48h
CrCl 15-30 ml/min	≥36h	≥48h

• 术后恢复利伐沙班时间^[2,3]
  • 手术若能完全止血：术后8-10h即可恢复利伐沙班；
  • 术中使用肝素/低分子肝素抗凝的手术，止血充分：术后12-24h恢复；
  • 高出血风险患者：术后24h恢复；
  • 如手术的制动增加深静脉血栓风险：术后6-8h起始LMWH，48-72h恢复利伐沙班。

特殊人群的使用^[1]

• 老年人：利伐沙班在≥75岁以上高龄患者中使用， 建议根据患者肾功能情况调整治疗剂量；
• 低体重：通常无需根据体重调整剂量；对于接受长期治疗的患者，推荐体重≤50kg的患者，给药剂量降低为15mg，每日1次^[2,3]；
• 肾功能不全
  • 轻度肾功能不全（CrCl 50-80 ml/min）：无需调整剂量；
  • 中度肾功能不全（CrCl 30-49 ml/min）：需调整剂量；
  • 重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）：避免在CrCl<30ml/min的深静脉血栓患者中使用利伐沙班；避免在CrCl<15mL/min的非瓣膜性房颤患者中使用利伐沙班。
• 肝功能不全
  • 轻度肝损害患者（Child Pugh 分级A级）无需调整剂量；
  • 禁用于有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者；
  • 用药期间出现转氨酶水平升高超过正常值3倍以上伴有胆红素升高，建议减低剂量或停用。
• 孕妇及哺乳期妇女：利伐沙班禁用与妊娠和哺乳妇女，育龄妇女在使用利伐沙班期间使用有效的避孕措施，若服药期间怀孕，必须咨询医生或药师。
• 儿童用药：尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性，因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。
• 尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性；尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

如何进行抗凝药物之间的转换^[1-3]？

药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险：

• 从传统抗栓药物转换为利伐沙班：

  VKAs → 利伐沙班	INR≤2.0，立即起始利伐沙班； 2.0<INR<2.5，立即起始利伐沙班（最好第二天起始）； INR≥2.5，预估INR<2.5所需时间，监测INR值。
  注射用抗凝药物 → 利伐沙班	普通肝素：停药后（半衰期±2h），立即启动利伐沙班 低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始利伐沙班
  阿司匹林或氯吡格雷 → 利伐沙班	阿司匹林或氯吡格雷停药后，立即起始利伐沙班

• 如何从利伐沙班转换为传统抗栓药物或其他NOACs：

  利伐沙班 → VKAs	两药合用直至INR达到目标范围（INR在2-3）。合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前； NOAC停用24h后再次检测INR以确保华法林达到目标强度；换药后1个月内密切监测以确保INR稳定（至少3次INR在2～3）。
  利伐沙班 → 注射用抗凝药物	下次服用利伐沙班时起始注射低分子肝素
  利伐沙班 → 其他NOACs	下次服用利伐沙班时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增加的情况（如肾功能不全）

利伐沙班与其他药物的相互作用^[1]

• 避免与CYP3A4诱导剂和P-gp抑制剂联合使用，如抗真菌药（如酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦），以免出血风险增加；
• 避免与CYP3A4强诱导剂联合使用（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草），以免抗凝作用减弱；
• 与影响止血作用的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂：阿司匹林、氯吡格雷等）联合使用时，需谨慎。

利伐沙班的不良反应及处理原则^[2,3]

• 主要不良反应为出血，其他常见不良反应包括恶心、γ-谷酰胺转酞酶（GGT）升高和转氨酶升高。出血可表现为轻微出血、严重出血或危及生命的出血。轻微出血包括鼻衄、牙龈出血、瘀斑、月经量增多等；严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿等；危及生命的出血例如颅内出血等。
• 出血预防及处理原则：抗凝治疗前及治疗过程中应注意评估出血风险，并确定适当的治疗方案。纠正可逆的出血危险因素，如未控制的高血压患者，应积极控制血压后再开始考虑抗凝治疗。
• 出血的处理：应根据出血的严重程度和部位进行个体化管理。

  由于利伐沙班尚无特异性拮抗剂，其短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”。

  *硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性
  *由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班时不可透析

利伐沙班的长期管理^[3]

对长期服用利伐沙班的患者，应定期随访与管理，评估内容包括：服药依从性、血栓栓塞事件、出血事件、其他不良事件、联合用药情况及实验室检查。

• 实验室检查：由于服用利伐沙班对肝、肾功能有一定的要求，因此建议在服药前和服药期间常规检测肝功、肾功和血红蛋白，建议监测周期如下：

情况	复查周期
一般情况	每年
≥75-80岁或体弱	每6个月
如肌酐清除率≤60ml/min	间隔时间=CrCl/10（月）

参考文献

[1]利伐沙班药品说明书[EB/OL].(2017-4-24).http://drugs.medlive.cn/index.jsp.

[2]中华医学会外科学会血管外科学组.利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册.中国血管外科杂志[J].2013,5(4):209-213.

[3]中华医学会外科学会血管外科学组.利伐沙班临床应用中国专家建议—非瓣膜病心房颤动卒中预防分册.中华内科杂志[J].2013,52(10):897-902.

[4]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation [J].Europace 2013,15: 625-651.

[5]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al (2013) EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary[J]. Eur Heart J 2013,34:2094–2106.

第一作者简介

王  娜女，就职于重庆医科大学附属第二医院药学部，药理学硕士、主管药师，目前为心血管内科专职临床药师，国家卫计委临床药师培训基地带教老师，中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会青年委员。

通讯作者简介

钱  妍重庆医科大学附属第二医院药学部副主任、副主任中药师、硕士生导师，国家卫计委临床药师培训基地主任，中国医院协会药事管理专业委员会委员，重庆市中西医结合学会药学专业委员会副主任委员， 重庆市医院管理学会药事管理专委会委员， 重庆市医学会临床药学专业委员会委员， 《中国药房》杂志编委、《今日药学》杂志编委。主持或参加国家级、省部级科研课题十余项，发表论文二十余篇。