对一起FDA投票后果的追问
夏 也
2017年7月13日清晨，网上曝出重大新闻：美国食品与药物管理局（FDA）专家全票通过诺华（Novartis）公司嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T疗法）上市推荐。原来，在美国东部时间7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以10∶0的投票结果一致推荐诺华CAR-T疗法的CTL-019（Tisagenlecleucel）上市。CTL-019作为新药，实质上是代号为CTL-019的一种细胞。通常美国将药物分为小分子药物、大分子药物和细胞药物，显然CTL-019属于后者，这是现代药物研究和市场竞争最为激烈的地带。FDA批准历史上许多极具创新性药物，但没有哪一次受到如此热烈关注，中外媒体争相报道现场审评情况，在笔者的印象中也还是第一次。一均之中，间有七声，至此CAR-T疗法经过多年曲折反复，终于使我们又一次听到了人类攻克癌症的响亮鸣奏。
笔者自2001年开始参与人民卫生出版社出版、第二军医大学姜远英教授主编的“十一五”“十二五”“十三五”国家规划教材《临床药物治疗学》中“血液系统疾病的药物治疗”前后共四个版次的编写，历时16年。作为高校教材，其影响力、权威性和科学观有着特殊的要求。因而，十多年来笔者追踪所有血液病药物治疗的基础研究和临床进展，不敢有所懈怠。曾将中药砒霜（As2O3）、维A酸和伊马替尼编入白血病治疗的章节，这些明星药背后拥有的传奇和挑战所带来的认知上的不确定性都没有影响到其在教科书中的出现。有一次在梦境中，笔者竟自言自语有点过分地申辩：编者，可能文意九曲，但判断须十分明了。当然，在课堂上老师可以高谈这位编者在梦想与经典之间小心斟别的与众不同。我猜想，也许就这么一点由头，主编一直把我留在编者中，主持编写这一章历一至四版而没有更换，成全了我一段“天下第一件好事还是著书，世上几十年行走无非立说”的人生梦想。从专业角度出发，ODAC推荐的关于CAR-T疗法治疗淋巴细胞白血病的意义特别重大，可是谁也说不准今后会发生什么。
CAR-T有一个复杂的全称：Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，中文为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除肿瘤细胞。嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的核心部件，赋予T细胞以识别肿瘤抗原能力，使得经过CAR改造的T细胞较之与原本的T细胞表面受体能够识别更广泛的目标。CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原结合区、一个胞外铰链区、一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来说都是关键的决定因素。理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原，不幸的是肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异，因此大多数CAR都以肿瘤相关性抗原作为靶点，这往往是导致“脱靶”的原因，也是技术的一个难点。第一代CAR介导的T细胞激活是通过CD3z链或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。第二代CAR在胞内增加了一个新的共刺激信号，这种设计能够增加对肿瘤细胞裂解的记忆效应以及CAR介导的杀伤效应，CTL-019属于第二代。CAR-T疗法的核心学说就是通过特异性地识别肿瘤细胞相关抗原，提高效应T细胞的靶向性、持久性和杀伤性，从而打破宿主免疫耐受状态、克服免疫逃逸、最终激活免疫机制。具体做法是先抽取患者血液并从中分离出T细胞，经过嵌合抗原修饰，将其改造为CAR-T细胞并大量扩增，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞，最后重新输入患者体内，以激活患者的免疫系统杀灭肿瘤细胞。
上述从基础研究到临床应用的学理似浮在海面上的冰山：纯净、明了、妙曼，而我们探究的目光往往习惯于关注这缓缓移动冰山的水下部分，他通常呈现一种庞大、悬疑、费解的姿态。首先，上述推荐的CTL-019是一种经过人类修饰的细胞，完全不同于经典意义上的药，药的概念无法定义。有的学者认为利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，是一种细胞疗法，而不是一种药的作为。现在正在探索的异体T细胞来发挥治疗作用，最终途径也是激活患者的免疫细胞。施维雅、辉瑞、Cellectis 2017年3月9日宣布，FDA已经同意异体CAR-T疗法UCART19在复发和难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中开展临床研究的新药研究申请（Investigational New Drug，IND），UCART19是使用健康人的T细胞制备而成的，这确实打开了作为药的规模化生产和商业化交易一条有效路径。模糊了药与非药的边界，使这一疗法更像是药的一种疗法。UCART19由法国Cellectis公司研发，倍受制药巨头辉瑞公司的关注。2014年6月两家公司建立合作关系，辉瑞公司拥有15个特定肿瘤学靶点的独家开发及商业权利，为此支付8000万美元预付款，后期每个CAR-T产品还需向Cellectis支付1.85亿美元的里程金，但UCART19并不在合作计划之中。2015年11月，濒临不治的白血病女童Emily被UCART19救活， UCART19立刻遭到哄抢，法国施维雅公司近水楼台，从Cellectis获得了UCART19的全球独家开发权利。随即辉瑞与施维雅合作，获得UCART19在美国的独家开发及商业权利。其中，施维雅资助的Ⅰ期、开放标签、剂量递增的CALM研究于2016年8月在英国启动，2017年在获得FDA的IND批准后，CALM的扩大研究可以在多家美国中心进行，包括全球著名的MD·安德森癌症中心。与Cellectis合伙公司研究UCART19不同，诺华的CAR-T疗法的CTL-019需使用患者自身的T细胞制备，这也是一个伴有巨大个体差异的操作过程，具有很高的不确定性。如果与药的GMP比较，其中最需要质疑的当是制备的规范性。在7月12日网络现场直播的审评会上，诺华的一位研究人员在答辩中声称：即使到现在，CTL-019的体外基因修饰、扩增过程尚在不断完善。作为活细胞，根本无法建立像小分子和大分子药物那样的质量控制技术，审评会上对细胞的转染率和存活率等给出一个放行下限，这是细胞药物的一个非常显著的特点。由此我们走到了创新审视细胞药物的个体制备、工业生产、过程控制和质量标准等等问题的大变局之中，同时还要不要或怎样进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验也会摆到议事日程之上。药、药学、药师毫无疑问面临的不仅仅是多事之秋，而是与冬、春、夏环环相扣完整链条。
其次，当然要问疗效而且主要是疗效持续问题。实际上，监管机构、临床医生和行业专家对CTL-019的疗效没有太多的疑问，在2017年7月12日FDA肿瘤药物专家咨询委员会召开前2天，FDA对外发布的审评文件显示：Study B2202研究小组的88例ALL患者有63例是在美国完成CAR-T制备和输注，在这63例中52例实现应答（CR或CRi），其中40例在输注后的前3个月内完全缓解（观察到肿瘤消失）。诺华更有一项研究成果在2017年5月30日宣布，对带有较高突变风险的患者在一线治疗失败后，采用CAR-T疗法缓解率达90%！这当然是个好消息。同时由于从患者自身取得T细胞其安全性和排异性也会得到很好控制。问题是，如果这上百亿数量的CAR-T细胞一直在体内游荡而不消亡，他们一直持续或不持续杀死带有靶点的细胞，患者会怎么样？我们如何控制？据说新一代的CAR-T细胞带有自杀基因，这能不能妥善解决这一问题？但这一概念业已超出经典药物代谢消除的范畴，又需要我们以新视角来认识对象，研究问题。
最后，安全性仍然是关注的重点。这一次诺华取得CAR-T疗法首个上市推荐既必然又偶然。应该说Kite、JUNO和诺华是CAR-T疗法的三巨头。2012年8月，诺华与美国宾夕法尼亚大学达成协议，获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法。宾大的研究团队于2011年8月在《The New England Journal of Medicine》和《Science》子刊《Science Translational Medicine》杂志上发表论文，第一次显示出CAR-T细胞疗法在治疗慢性淋巴性白血病患者(Chronic Lymphocytic Leukemia) 的显著疗效。在此后的4年中，诺华全力推进CTL-019疗法治疗儿童和青少年中复发和难治型B细胞急性淋巴细胞白血病的研发。其间，与其激烈竞争的另外两大公司，JUNO于2016年11月23日宣布，在考察复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的疗效和安全性的代号为ROCKET的II期研究中，出现2例脑水肿患者，其中1例已经死亡，另外1例患者根据22日夜间的情况看来生存希望渺茫。因而主动暂停CAR-T疗法，此前，他们出现过同样的安全事故。JUNO的股价一度下跌44%，显然JUNO已经失去了竞争第一个CAR-T疗法上市的资格。另一个意外是：2017年5月9日，Kite pharma在投资人电话会议上带来了一个噩耗，公司的CAR-T项目KTE-019在4月底出现1例患者死亡，消息一出，Kite pharma股价跳水，毫无疑问，这一死亡病例会直接影响KTE-019的审批。CAR-T疗法最常见的安全问题是：患者的免疫系统被过度激活而攻击机体，出现所谓细胞因子风暴。所幸，第1例报道的美国费城儿童医院治愈的小姑娘Emily就经历了严重的细胞因子风暴，最后证明这是可控的。现在关键的是，我们要从临床试验的有限样本，去预测和外推到群体安全性如何拿捏风险和获益之间的平衡，以及如何被监管机构所理解和接受。这一点，安全意识、风险意识和创新意识如何摆平又考验着人类的智慧。
当然，以上述问题不论多么复杂我们总会理出头绪。我想不明白的是FDA的肿瘤药物专家咨询委员们为什么以10∶0的投票结果强悍推荐，而不是7∶3或8∶2或9∶1，没有反对票也没有弃权票，这是怎样的一个阵仗？能不能直接影响我们国内对细胞药物研发的走向？中国在ClinicalTrials.gov签证的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国，CAR-T是我国为数不多的不落后西方国家的新药研发领域，而且极有可能实现弯道超车。当我们尚欠世界主流药品市场一个新药的时候，又面临监管上的重重障碍，像是三国上的一个格局，诸葛武侯稳坐中军，六出祁山，不急不慢，进退有度，意在周旋。细胞治疗按照医疗技术还是药品管理，世界各国有所不同。原国家药品监督管理局（SDA）1998年成立之前，由原卫生部负责审评审批，之后按2002年第一版的《药品注册管理办法》和此后的2005版、2007版中细胞治疗产品分类要求进行申报。2003年SDA发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，但内容大多与药学相关。2009年是一个分水岭，原卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，把自体干细胞和免疫细胞治疗列为第三类医疗技术。2015年卫计委取消了对第三类医疗技术产品的审批，2016年4月魏则西事件在国内引起高度重视，现在细胞治疗产品由谁监管还没有完全理清。有院士说：异体的按药品申报，自体的按医疗技术由卫计委管理。您说，这是个好办法吗？当专家争论来争论去，我们实际上正在付出最为高昂的成本，那就是时间。我们在不知不觉中又会再次在药的科技抢滩中被甩掉，可能。好在，在这次10∶0的投票结果出来之后。国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）的官员在第一时间用官方语言宣称：CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报IND。国内的复星凯特、药明巨诺和安科生物等一大批致力于攻克肿瘤治疗的研究机构有可能完成这最后一搏，而跻身于世界前列。
自体或异体的CAR-T是个体化疗法的一个极致，与80年前或120年前发现青霉素和阿司匹林有很大不同，是依靠先进科学技术的复杂整合和人类的勇气，而与运气越来越远了。我们不能不冒风险就获得利益，甚至可以说我们已经来到风险越大收益越大的时代。祝贺FDA最终通过全球首个CAR-T疗法上市，顺祝我国CAR-T疗法发展顺利。可以预告：2020年，第五版《临床药物治疗学》将收载人类第一个CAR-T疗法治疗复发和难治性儿童或年轻成人急性淋巴细胞白血病，这是一次对勇者的致敬！